大容量注射劑質量安全淺析

文/汪達 賴海欣

大容量注射液也稱大輸液，屬于醫藥行業五大重要制劑之一——具有使用量大、使用人群廣泛、不良反應發生較多、基礎輸液占比較高等特點。我們可通過對大輸液使用過程、生產過程中的主要質量影響因素進行分析，并采取有效控制措施，從而達到降低質量安全風險的目的。

大容量注射液也稱大輸液（以下簡稱：大輸液），通常是指容量大于或等于50 ml 并直接由靜脈滴注輸入體內的液體滅菌制劑。國內基礎輸液約占60%，而治療型輸液比例不超過15% ；國外治療型輸液則占比50% 以上，與之相比，國內治療型輸液在普及性上仍存在一定差距。在我國，每年發生的藥品不良反應，約有60% 是在靜脈輸液過程中發生的，主要是因為藥品直接進入血液后，缺少消化道及防御系統的屏障。下文將從醫護人員關注的使用過程質量、輸液產品生產過程內在質量兩個方面進行分析，并提供一些有效的控制措施，以期為降低大輸液的質量安全風險提供參考。

1 輸液應用情況概述

國際上公認的輸液應用原則是：能不用就不用，能少用就不多用；能口服不肌注，能肌注不輸液。臨床上60%的藥物不良反應發生在輸液中，輸液反應具有不可預見性，治療過程中應謹慎使用。然而，我國作為輸液生產及使用大國，人均年輸液數量約為8 瓶/袋，遠超過國際人均年輸液數量約為3 瓶/袋的平均標準。這表明我國城鄉居民用藥知識亟待提高，靜脈輸液等于好得快的錯誤意識仍需轉變，用藥行為不規范現象依然存在。臨床輸液反應產生的原因是多方面的，要降低其發生率，有賴于醫、藥、護的密切配合，對各個環節嚴格把關，做到全面控制輸液質量，保證醫療安全[1]。

2 使用過程的質量控制

醫護人員關注輸液安全排名前四的質量因素為：標簽清晰度（占26%）、膠塞落屑（占18%）、滲漏隱患（占11%）以及有無氣針（占11%）[2]，表明醫護人員對這些因素所造成的隱患有深刻的了解并給予了極大的關注。

醫護人員尤其護士是直接接觸大輸液包裝頻次最多的人員，標簽清晰度會直接影響到醫護人員在緊急情況下對該藥液種類或濃度的判斷，不清晰的標簽存在用錯藥物的隱患，會影響用藥的安全性。目前，雖然各輸液廠家均從印刷上予以了顏色區分，但沒有形成行業統一的標準，所以當醫院同時使用兩個廠家的產品時容易造成混淆和差錯。

膠塞碎屑脫落是指加藥及輸注針刺時可能會產生膠塞碎屑脫落，碎屑進入人體造成毛細血管損傷，極端情況下可能游離進入心臟危及生命。加藥注射針的孔徑及加藥次數都會影響膠塞落屑，使用側孔針頭進行輸液加藥操作與使用斜面針頭相比，可明顯減少膠塞落屑形成；也有試驗證明穿針時越垂直進針，落屑數量越少，因而建議臨床使用側孔針頭垂直進行輸液加藥操作，以減少針刺膠塞落屑的形成，保證患者的用藥安全。另外，輸液生產廠家應對膠塞進行供應商評估，每批次膠塞使用前進行穿刺落屑檢驗以保證膠塞質量。

滲漏隱患是由封口不嚴造成的藥液外滲，進而導致藥品污染和浪費，常見為軟袋輸液漏液。漏液的主要原因為熱焊合不當、不良的裝箱方式和紙箱材質。熱合溫度設置較低、熱合時間設置較短、熱合模具間隙偏大、熱合模具表面有污物造成熱量傳遞不均勻等原因會引起軟袋接口部位虛焊（如圖1 滲漏點1 所示），反之則出現過焊（如圖1 滲漏點2 所示），均會造成漏液。長距離運輸、不當搬運以及紙箱強度不夠也可能會造成漏液，可采用立式裝箱減少因運輸造成的漏液比例；對于紙箱材質而言，其強度應符合國家標準要求，企業可考慮配備檢測設備進行日常監測，做到及時發現問題、及時處理。

圖1 軟袋輸液滲漏點

軟袋包裝均采用密閉式輸液，無需插入空氣針。由于自身具有平衡壓力，故無需引入外界空氣便可維持人體循環的密閉系統，避免了空氣污染的風險，軟袋輸液可以實現無菌藥品、無菌使用。而玻瓶和塑瓶在使用過程中仍需插入空氣針，建立空氣通路是藥液順利滴入的前提，但空氣中的微生物及微粒仍可通過空氣針進入輸液，對人體造成傷害。另外，輸液的復配過程推薦在靜配中心潔凈區內進行，由藥學專業技術人員按照無菌操作要求，在潔凈環境下對靜脈用藥物進行加藥混合調配，使其成為可供臨床直接靜脈輸注使用的成品輸液，以減少配制過程中產生的微生物污染。

3 生產過程內在質量控制

3.1 不溶性微粒

輸液中不溶性微粒是指50 μm以下的微小顆粒物質，主要包括玻璃、炭塊、纖維、白點及色點等。微粒輸入人體血管之后，隨著血液走遍全身卻不能被代謝，易滯留或堵塞毛細血管（毛細血管是分布在各器官的組織和細胞間的最微細的血管，數量極多，成網狀分布，平均直徑7 ～9 μm，如圖2 所示），引起血栓、腫瘤等多種疾病，給人體造成難以發現和潛在的嚴重危害，需特別引起關注。

圖2 毛細血管

不溶性微粒常見的來源有活性炭、玻璃屑等，國內輸液生產時存在加入活性炭用于吸附熱原的情況，但活性炭原材料與生產工藝的多樣性、活化機理的不確定性、質量控制的局限性以及由此而導致引入雜質和不溶性微粒的可能性，都會給活性炭在注射劑中的應用帶來風險[3]。根據生產及檢測經驗，同一品種藥品加入活性炭批次與未加活性炭批次，在成品檢測不溶性微粒結果時差異較大，見表1。所以需加強對原輔包、生產過程等的控制，注射劑生產中建議不使用活性炭[4]。

表1：活性炭加入對不溶性微粒結果影響

表2：輸液包裝形式的主要質量性能對比表[7]

3.2 微生物與內毒素

水生菌多為革蘭氏陰性菌，滅活之后產生內毒素的主要成分是脂多糖，可引起輸液熱原反應。臨床上在進行靜脈滴注大量輸液時，由于藥液中含有熱原，病人在0.5 ～1 h 內會出現冷顫、高熱、出汗、昏暈、嘔吐等癥狀，高熱時體溫可達40 ℃，嚴重者甚至會出現休克，這種現象稱為熱原反應。引起熱原反應的主要原因是注射液或輸液器中存在污染的熱原。

人員及其活動是造成微生物污染的主要途徑，可定期對工作人員進行微生物污染控制培訓，養成良好的衛生習慣。加強對他們的業務培訓與考核，督促他們學習相關專業知識，提高防范微生物污染的意識；規范操作流程，做好監督和復核，降低微生物污染風險[5]。

同時，在注射劑的生產過程中應盡可能縮短配制時間[6]，防止人員、設備、物料、環境產生的微生物和熱原污染，滅菌前微生物污染水平應控制在小于或等于50 CFU/100 ml。

3.3 包裝材料

藥品包裝材料對保證藥品質量的穩定性起著重要作用，藥品包裝材料的功能包括保存功能和保護功能，以達到保護藥物的目的，并使其在有效期內符合藥品質量標準。輸液包裝形式的主要質量性能比較，見表2[7]。目前，我國大輸液市場中軟袋包裝輸液產品均為非PVC 軟袋包裝，在質量方面有比較明顯的優勢。

4 結語

大輸液的質量安全問題已越發受到社會各界的關注，應引起醫藥行業的足夠重視。一方面，需要更新觀念減少不必要的輸液；另一方面，也需要在符合法規要求的前提下，不斷超越質控要求，通過醫、藥、護三方的共同努力，減少輸液在使用過程中產生的不良反應和危害，從而使輸液質量和安全達到新的高度。 ●