子宮頸中腎管腺癌1例并文獻復習

閔 銳，李 楠,，曹錦濤，孫 帥

子宮頸中腎管腺癌(mesonephric adenocarcinoma, MNA)是女性生殖系統罕見的惡性腫瘤，起源于子宮頸側壁間質深處的中腎管殘余或中腎管增生。1962年，McGee報道了首例MNA[1]。本文回顧性分析1例MNA的臨床病理學特征、免疫表型、診斷及鑒別診斷、治療及預后等，并復習相關文獻，旨在提高臨床和病理醫師對其的認識水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集2012～2021年蚌埠醫學院第一附屬醫院診斷的1例子宮頸MNA。所有醫療和病理記錄由3位經驗豐富的病理學專家重新查閱。本實驗獲得蚌埠醫學院第一附屬醫院醫學倫理委員會批準，患者知情同意。

1.2 方法標本經10%中性福爾馬林固定，常規脫水、石蠟包埋、切片，行HE染色。免疫組化染色采用EnVision法，DAB顯色，蘇木精復染。所用一抗包括GATA3(L50-823)、PAX-8(MX062)、CD10(MX002)、p16(MX007)、Calretinin(MX027)、ER(SP1)、PR(MX009)、TTF-1(MX011)。所用抗體及試劑盒均為即用型，均購自福州邁新公司。KRAS基因檢測采用熒光PCR法，所用試劑盒購自廈門艾德生物公司，實驗步驟嚴格按試劑盒說明書進行，PCR儀器(型號ABI7500)購自Thermo Fisher科技公司。

2 結果

2.1 臨床特征患者女性，49歲，因痛經進行性加重4年余、尿頻1年余入院就診。體檢示：腹痛以及腹部包塊。婦科檢查示：子宮頸輕度糜爛，稍肥大，宮體不規則增大。彩超示：子宮增大，肌層區域見最大徑為4.4 cm低回聲多個，形態規則，邊界清晰；內膜區見一大小1.9 cm×0.9 cm偏高回聲區。宮腔鏡檢查示：宮腔增大，子宮內膜增厚，局部呈息肉狀突起。臨床診斷為子宮肌瘤、子宮內膜息肉。遂行腹腔鏡下全子宮+雙側輸卵管切除術。患者術后診斷為子宮頸MNA，浸潤深度>1/2肌層；子宮平滑肌瘤及腺肌瘤、子宮內膜增生性息肉。

2.2 眼觀子宮頸外觀稍肥大，黏膜表面光滑伴輕度糜爛，其余未見特殊。

2.3 鏡檢鏡下見腫瘤組織位于子宮頸間質深處，呈腺管樣結構及腎小球樣結構混合生長(圖1、2)，結構異型，胞質缺乏糖原或黏液，部分核呈毛玻璃樣，核分裂象少見。腫物周圍可見良性中腎管殘余，主要為腺管樣結構，分化尚好，上皮細胞為非纖毛性單層立方或柱狀細胞，部分為簇狀或彌漫分布的擴張管狀結構(圖3)，內襯單層扁平或低立方上皮，腔內可查見均勻的嗜酸性物質。

圖1 子宮頸中腎管腺癌的腺管狀結構 圖2 子宮頸中腎管腺癌的腎小球樣結構 圖3 高倍鏡下腺管管壁為單層立方上皮，內可見紅色嗜酸樣組織，腫瘤組織旁可查見擴張的管狀結構 圖4 子宮頸中腎管腺癌中GATA3陽性，EnVision法 圖5 子宮頸中腎管腺癌中PAX-8陽性，EnVision法 圖6 子宮頸中腎管腺癌KRAS基因2號外顯子p.G12A突變：A.內參基因；B.p.G12A(exon2)

2.4 免疫表型瘤細胞GATA3(圖4)、PAX-8(圖5)均陽性；Calretinin局灶陽性；Ki-67增殖指數<5%。CD10、p16、ER和PR均陰性。

2.5 分子改變熒光PCR法檢測結果顯示：本例存在KRAS基因2號外顯子p.G12A突變(圖6)。

2.6 治療及隨訪患者術后15天行盆腔淋巴結引流區放療，以及順鉑+多西他賽同步化療2周期，期間又復至我院進行2次2周期化療。患者隨訪至今，術后15個月未見復發，繼續隨訪中。

3 討論

在女性生殖系統的胚胎發育中，中腎管逐漸退化，苗勒管最終發育為輸卵管和子宮。殘存的中腎管最常見于子宮頸側壁，也可見于陰道或子宮體側壁、卵巢門、輸卵管系膜。

MNA較罕見，1962年McGee[1]報道了首例MNA，目前為止國內外文獻合計報道了68例。WHO(2020)女性生殖系統腫瘤分類將MNA歸類于“adenocarcinoma HPV-independent mesonephric-tipe”中。

MNA好發于中老年女性，中位年齡為53.5歲，常見發病部位為子宮頸，可發生于陰道和膀胱[2]。目前多數學者支持其起源于宮頸側壁間質深處的中腎管殘余及中腎管增生組織，所以與常見的子宮頸鱗狀細胞癌不同，內生浸潤型MNA很少通過普通的子宮頸診刮術發現，通常在子宮頸錐切標本或子宮切除術標本中發現[3]。成人中腎管殘余的發生率為1%～22%，兒童高達40%，但是兒童良性中腎管殘余的惡性轉化率較低[4]。MNA常見臨床癥狀為陰道不規則流血，患者多為絕經后陰道流血，也有患者表現為月經過多、下腹痛，本例患者特殊表現為尿頻。MNA可呈息肉狀外生性生長，深入子宮頸管口甚至陰道內，也可內生于子宮頸肌層深部，沿子宮頸管周浸潤，浸潤至子宮體下部及陰道壁。鏡下MNA結構多樣，包括管樣、腺管樣、乳頭狀、網狀、腎小球狀、性索狀結構等。最常見的為腺管樣結構，上皮細胞呈非纖毛性單層立方或低柱狀，部分核呈毛玻璃樣，腺腔內可查見均勻的嗜酸性物質。因形態多樣，MNA易被誤診為苗勒管起源的腫瘤，乳頭狀和縫隙狀排列類似于漿液性癌；腺體狀或導管狀排列類似于子宮內膜樣癌；若活檢標本有限，行組織學檢查時出現透明細胞或鞋釘細胞，MNA可能被誤診為透明細胞癌[5]。已報道的MNA病例中有12例較為特殊[6-7]，這些病例在鏡下可觀察到由梭形細胞構成的實性肉瘤樣成分，以往有文獻報道稱其為惡性混合性中腎腫瘤(malignant mixed mesonephric tumor, MMMT)。Petrillo等[8]認為子宮頸活檢標本中肉瘤成分的存在有助于中腎管起源的診斷，但癌肉瘤發生在子宮頸和外陰的比例低于子宮體。因此，提高對MNA的認識，掌握MNA的特征性形態學表現有助于診斷。

特定的免疫組化標志物可輔助MNA的診斷。GATA3在MNA細胞中的陽性率高達92.3%，且多表現為彌漫強陽性或陽性。GATA3是一種鋅指轉錄因子，因其在乳腺組織、尿路上皮組織和T淋巴細胞發育和分化中的作用而被熟知。GATA3可以表達于其他組織和細胞(如滋養細胞、皮膚附件腫瘤、間皮瘤、自主神經系統腫瘤等)，但在其他類型婦科腫瘤中鮮有報道[9]。CD10在MNA中主要定位于管腔，陽性率高達74.1%。CD10已被證明表達于男性中腎管衍生物中，如前列腺腺上皮、精囊、輸精管和附睪。CD10也在大多數泌尿生殖道腫瘤中表達，在腎細胞癌、移行細胞癌和前列腺癌中尤為常見[10-11]。在女性生殖系統中，當發生子宮內膜樣癌伴鱗化累及子宮頸管時，CD10也呈強陽性，但通常ER、PR陽性，可與MNA相鑒別。Ordi等[11]認為CD10陽性可作為女性生殖道中腎管殘余和中腎管腫瘤的標志。回顧以往文獻，有13例MNA進行了PAX-8免疫標記且均呈彌漫強陽性，最近Kenny等[12]和Tong等[13]研究結果顯示PAX-8在男性生殖系統中腎管上皮腫瘤中呈陽性，且可作為可靠的標志物區分中腎管類腫瘤。以往也有研究顯示PAX-8在良性中腎管殘留、增生以及惡性中腎管病變中均呈強陽性[3]。PAX-8雖然不能鑒別良/惡性中腎管病變，但其表達可支持中腎管病變的診斷。WHO(2020)女性生殖系統腫瘤分類中將子宮頸癌分為HPV相關型和HPV非相關型，MNA被歸類為“HPV非相關型子宮頸腺癌”。除MNA以外的子宮頸腺癌免疫組化標記p16彌漫強陽性提示HPV感染。回顧以往文獻報道的11例行p16標記的MNA病例中有10例為陰性，所以免疫組化標記p16可用于鑒別MNA與其余子宮頸腺癌。TTF-1在子宮體中腎管樣癌(mesonephric-like adenocarcinoma, MLA)中常呈陽性，以往文獻中9例行TTF-1免疫標記的MNA中TTF-1均陰性。TTF-1在兩者鑒別中的作用還需積累更多的病例加以驗證。另外ER、PR陰性是MNA診斷中不可缺少的診斷依據。關于MNA分子改變的報道較少，Mirkovic等[14]發現起源于沃夫管的中腎管腫瘤最常見的分子改變為KRAS和NRAS突變。關會娟等[15]也報道過MNA中存在KRAS基因突變。綜上,GATA3、PAX-8彌漫強陽性或陽性、CD10管腔陽性、TTF-1與ER、PR陰性以及分子檢測顯示KRAS或NRAS突變支持MNA的診斷。

作者參考2018年FIGO子宮頸癌分期將本例與文獻報道的68例MNA進行分期，65.6%MNA處于ⅠB期，故MNA患者診斷時多處于疾病早期。48例患者中有18例出現復發，復發率為37.5%，平均復發時間為37個月，MNA常見復發部位為骨盆。Pors等[16]曾將MNA病例與一組HPV相關型子宮頸癌和HPV非相關型子宮頸癌進行對比分析，發現MNA具有更差的總生存期和無瘤生存期。通過隨訪30例HPV相關型子宮頸癌患者，發現MNA預后較差。與另一種惡性程度較高的HPV非相關胃型子宮頸腺癌相比，HPV非相關胃型子宮頸腺癌的5年特異性疾病生存率為42%[17]，本組數據顯示，MNA的5年特異性疾病生存率為71%，MNA雖然比常見HPV相關型子宮頸癌的預后差，但在HPV非相關型子宮頸癌中，MNA患者的預后相對較好。目前對于MNA尚無特異的治療方法，多數患者選擇廣泛全子宮+雙側附件切除術，術后輔以放、化療。

綜上所述，典型的鏡下形態，如腫瘤組織位于子宮頸間質深處，呈異型管樣、腺管樣、乳頭狀、腎小球樣等結構，其周圍可見分化尚好的中腎管殘余；典型的免疫表型，如GATA3、PAX-8彌漫強陽性或陽性、CD10管腔陽性、TTF-1與ER、PR陰性，均支持MNA的診斷。MNA比常見HPV相關型子宮頸癌預后差，但在HPV非相關型子宮頸癌中預后相對較好。目前對于MNA有效的治療方法還有待積累病例深入探究。