EGFR突變肺腺癌同側乳腺轉移1例

孔 輝，侯英勇

患者女性，52歲。無明顯誘因出現咳嗽咳痰、痰中帶血，伴胸痛1個月。胸部CT示右肺上葉見團塊狀軟組織影，大小3.6 cm×3.0 cm，邊緣見毛刺及胸膜牽拉；兩側肋骨、肩胛骨、胸骨體及部分腰椎骨質破壞；右側乳腺有一腫塊，大小2.4 cm×1.3 cm，右側腋窩及縱隔內見腫大淋巴結。行右側乳腺腫塊穿刺活檢，病理報告：(右側乳腺)浸潤性導管癌，Ⅲ級伴大汗腺化生。免疫表型：EMA、E-cadherin、CK和p63均(+)，p53(30%+)，ER(70%+)，HER-2(2+)，GATA3(+/-)，PR和GCDFP15均(-)，Ki-67增殖指數為20%。FISH檢測示HER-2基因無擴增。患者為進一步診治遂入住我院，結合原單位檢查結果，予以多西他賽+替吉奧方案化療。患者分別于第3次和第5次化療后復檢胸部CT，結果均提示右側肺上葉腫塊略縮小(大小3.3 cm×2.4 cm)，右側腋窩及縱隔內仍可見腫大淋巴結影。在第6次化療后，右側肺上葉腫塊較前稍增大(大小3.3 cm×2.8 cm)，右側乳腺腫塊較前增大。

病理檢查眼觀：外院乳腺穿刺組織切片。鏡檢：腫瘤細胞呈彌漫浸潤性生長，細胞豐富，部分區呈實性片狀，細胞體積大，胞質豐富嗜酸，核大，核仁明顯(圖1)。部分區呈乳頭樣，表面襯覆細胞異型明顯，胞質豐富，細胞核大深染，核仁不明顯(圖2)。在腫瘤細胞間可見膠原化的間質及泡沫樣組織細胞聚集(圖3)。此外，腫瘤組織與周圍正常乳腺組織之間分界截然，腫瘤邊緣殘存正常乳腺導管，未見原位病變。結合原單位免疫組化結果未能明確提示乳腺來源，而患者同時有右側乳腺及右側肺上葉占位，因此考慮腫瘤為轉移源性不能除外。免疫表型：腫瘤細胞TTF-1及Napsin A彌漫陽性，GATA3胞質陽性(圖4)，PAX8、Mammaglobin陰性。

圖1 腫瘤細胞實性片狀，細胞體積大，胞質豐富嗜酸，細胞核大，核仁明顯 圖2 腫瘤細胞乳頭樣，表面襯覆細胞異型明顯，胞質豐富，細胞核大深染，核仁不明顯 圖3 腫瘤細胞間可見膠原化的間質及泡沫樣組織細胞聚集 圖4 腫瘤細胞GATA3胞質陽性，EnVision兩步法

分子檢測結果顯示，EGFR基因第19號外顯子存在缺失突變。

病理診斷：(右側乳腺)浸潤性癌，免疫組化標記TTF-1()，分子檢測結果示EGFR基因第19號外顯子存在缺失突變，結合影像學提示的肺部占位，考慮低分化肺腺癌轉移。

討論乳腺轉移性腫瘤僅占乳腺全部惡性腫瘤的0.2%～2.7%[1-2]，乳腺組織富含纖維及脂肪等間質成分而相對缺少血供的結構特點及機體的激素水平是其他腫瘤較少轉移至乳腺的重要原因[2-3]。乳腺轉移性腫瘤中約30%來源于肺[4-5]，而肺腺癌在形態上與原發性乳腺癌難以鑒別，需借助免疫組化結果輔助診斷。因此，查詢患者病史至關重要，尤其是會診病例。

運用免疫組化進行鑒別診斷時應明確，首先，所檢測的標志物特異性是相對的。研究顯示，肺腺癌中GATA3、ER、CK20、CDX2及p63等上皮性標記均有一定程度的表達(2%～10%)[6]。其次，判讀時還應注意標志物的著色部位。本例GATA3胞質陽性，與其在乳腺癌中經典的胞核陽性不同，具有提示意義。然而少部分肺腺癌也可呈GATA3胞核陽性。樸正華等[7]對152例乳腺癌及116例浸潤性肺腺癌進行分析發現，3.4%肺腺癌中GATA3胞核陽性，特別是在肺黏液腺癌中陽性率偏高(16.7%)。Laurent等[8]對152例肺腺癌及207例三陰型乳腺癌進行分析發現，GATA3僅在TTF-1陰性的肺腺癌中表達，陽性率為2.1%。TTF-1及Napsin A在三陰型乳腺癌中幾乎不表達。因此，在穿刺活檢組織中，任何一種抗體均不能單獨作為鑒別兩者的依據，GATA3與TTF-1、Napsin A、ER及PR組合應用對于鑒別診斷有較好的輔助作用。ER經典表達定位于胞核，其在肺腺癌中也有胞核及胞質兩種陽性模式[9]。最后，分子檢測也能夠輔助診斷并為治療提供靶點。本例分子檢測結果提示EGFR第19號外顯子存在缺失突變，而EGFR是非小細胞肺癌的重要驅動基因，35%～45%的肺腺癌存在EGFR突變，另有5%～10%存在EGFR擴增，在無吸煙史的女性肺腺癌患者中，EGFR突變率可達50%以上[10]。反之，約6%的乳腺癌存在EGFR基因擴增，而EGFR基因突變的發生率低于5%[11]。

乳腺外腫瘤轉移至乳腺可通過淋巴及血液轉移。肺腺癌轉移至乳腺時更多見于同側，提示淋巴是其主要轉移途徑。肺腺癌發生同側乳腺轉移的最可能機制是首先發生壁層胸膜種植，繼而侵犯胸壁淋巴管，并引流至同側腋窩淋巴結，最后逆向轉移至乳腺淋巴系統，累及乳腺[12]。患者表現為同側胸腔積液和胸膜增厚、腋窩淋巴結腫大和同側乳腺轉移。本例初診時胸部CT檢查雖未見明顯胸腔積液，但同側腋窩及縱隔淋巴結均出現腫大，與上述研究結論相符。

胸膜種植繼而侵犯胸壁淋巴管并引流至腋窩淋巴結是肺腺癌發生乳腺轉移的重要途徑，因此在治療伴有胸膜轉移或胸壁侵犯的肺腺癌患者時，應仔細檢查并密切監測同側腋窩淋巴結及乳腺，及時發現轉移灶并對癥處理。本例予以厄洛替尼+貝伐珠單抗靶向治療，2個療程后復查胸部CT示右上肺團片狀影縮小(大小2.7 cm×1.5 cm)，縱隔內未見明顯增大淋巴結影。隨訪至今，患者一般狀況良好。