子宮頸高分化胃型黏液腺癌1例

張 群，肖 川，宋 芳，劉 璐，呂京澴

患者女性，28歲。因經期延長約15天，經量增多就診于我院。自訴無接觸性陰道出血，2年前HPV68、81及HPV E6/E7檢測均陽性，陰道鏡檢查見白色上皮及點狀血管，血管粗大，碘不著色。實驗室檢查：CA199 88.3 U/mL、CA125 20.10 U/mL、SCC 0.70 ng/mL、CEA 1.21 ng/mL，陰道超聲：子宮大小6.6 cm×5.2 cm×5.0 cm，子宮頸后唇見一大小2.4 cm×9.0 cm無回聲區，內充滿絮狀低回聲區，未探及明顯血流信號，MRI檢查示子宮頸呈桶狀，T2WI呈等、稍高信號，內見條片狀T2WI高信號影，病灶與周圍組織分界不清(圖1)，行經腹廣泛全子宮+雙側附件切除+盆腹腔淋巴結清掃術。本例患者FIGO分期為ⅡA期，確診時腫瘤已侵犯陰道上部、直腸及膀胱漿膜面，術后化療效果不佳，2年后復發。

圖1 MRI：T2WI矢狀位子宮頸呈桶狀，呈等、稍高信號，內見條片狀T2WI高信號影 圖2 液基細胞學表現：腫瘤細胞呈蜂窩狀排列，細胞輕度異型，黏液出現于細胞一端，胞質呈空泡狀 圖3 液基細胞學表現：腫瘤細胞刷狀緣結構紊亂，細胞輕度異型性，部分細胞核上移，核仁明顯 圖4 液基細胞學表現：腫瘤細胞胞核拉長、變胖，核上移，可見多個核仁及大核仁 圖5 高分化胃型黏液腺癌：部分腺體擴張呈有角的囊性腺體，部分腺體分化極好，出現于深肌層 圖6 腫瘤細胞胞質HIK1083陽性，EnVision法

病理檢查眼觀：全子宮，大小12 cm×7 cm×4.5 cm，內膜厚0.3 cm，肌壁厚2～2.5 cm，子宮頸增大、增厚呈桶狀，整個子宮頸切面灰黃色，實性質硬，向上累及頸管，浸潤子宮頸壁深度>1/2。鏡檢：術前液基細胞學及術后液基細胞學表現，鏡下見大量頸管樣腺細胞及少量鱗狀上皮細胞，頸管樣細胞呈蜂窩狀排列，細胞輕度異型，黏液出現于細胞一端，胞質呈空泡狀，杯狀細胞多見，未見壞死性腫瘤背景(圖2)，或呈柵欄狀排列，刷狀緣結構紊亂，細胞核拉長、變胖，核上移，可見多個核仁及大核仁(圖3、4)。組織學標本鏡下見腫瘤由黏液上皮細胞組成，胞質豐富透明、淡染，細胞核增大、深染，核分裂罕見；腺體大小不等，部分腺體擴張成有角的囊性腺體，小灶向內折疊形成乳頭結構，浸潤子宮頸管間質，部分區域腺體分化極好，不典型腺體蔓延至正常頸管腺上皮及鱗狀上皮下方，部分區域異型腺體周圍有間質反應(圖5)。免疫表型：腫瘤細胞HIK1083(圖6)、MUC5AC、CK7和CEA均陽性，Villin弱陽性，MUC6小灶陽性，p16、p53、ER、PR、CDX2、p63、CK20和vimentin均陰性，Ki-67增殖指數為5%。

病理診斷：術前及2年后液基細胞學檢查均診斷為非典型子宮頸管腺細胞，傾向腫瘤。組織學標本病理診斷為高分化胃型黏液腺癌，浸潤子宮頸壁深度>1/2，累及陰道前壁、頸管及子宮體下段，淋巴結見腫瘤細胞轉移。

討論子宮頸腺癌(endocervical adenocarcinoma, ECA)占子宮頸癌的20%～25%，主要與HPV感染相關，僅10%ECA的發生與HPV感染無關[1]，包括透明細胞癌、中腎管癌和胃型黏液腺癌，分化極好的胃型黏液腺癌稱為微偏腺癌(minimal deviation adenocarcinoma, MDA)，又稱惡性腺瘤[2]。與非特殊型ECA相比，胃型黏液腺癌更具侵襲性，患者預后較差。同時由于臨床醫師難以依賴p16的免疫表型將胃型黏液腺癌與良性病變區分，僅使用HPV檢測作為子宮頸癌篩查手段易漏診，所以識別這種少見腫瘤具有重要意義[3-4]。

腫瘤細胞類似于胃小凹和幽門腺腺上皮或胰腺膽管上皮細胞，頂端胞質嗜酸性，富含黏液，細胞核位于基底部，很少或無多形性，小灶可見分化程度較差的腺體，細胞異型性差異較大[5]，可見杯狀細胞和腸上皮化生[5]，腺體排列雜亂無章，超出子宮頸正常腺體所在的范圍，侵犯血管和(或)神經，局部異型腺體周圍出現間質反應。“純”MDA是一種分化極好的黏液腺癌，由大小不一、形狀異常的腺體浸潤性生長，有時類似“爪形”，或呈囊性擴張，通常浸潤子宮頸壁較深位置。同時臨床診斷中經常發現胃型黏液腺癌與微偏腺癌混合存在。在臨床實際應用中免疫組化標記MUC6和HIK1083常被用作明確是否存在胃型分化的輔助手段[5]，與普通型ECA相比，胃型黏液腺癌p16呈陰性或鑲嵌型(非阻斷性)，但TP53往往呈突變型，均陰性或彌漫強陽性。

在細胞學方面，子宮頸腺上皮病變的診斷較鱗狀上皮病變困難，正常子宮頸黏液上皮呈蜂窩狀或柵欄狀排列，細胞有極性，有居中的小核仁(約1 μm)，刷狀緣明顯。普通型ECA在污穢的背景中見異常腺上皮細胞呈羽尾狀、菊形團排列，刷狀緣消失、結構紊亂，細胞層次增多，參差不齊，細胞間隙增寬，細胞核拉長、變胖，呈雪茄樣，染色質粗糙，核膜光滑或粗糙，核仁增大，數目增多，核位置上移，胞質密集小泡狀消失，融合成獨立的大空泡，病理性核分裂明顯。但是高分化的胃型黏液腺癌細胞形態學表現溫和，核異型性不明顯，核質比低，胞質含有豐富的黏液或呈杯狀細胞分化，有時胞質呈淡黃色，類似于胃小凹上皮細胞，因此具有欺騙性，易漏、誤診。Kawakami等[3]認為胃型黏液腺癌細胞呈單層和蜂窩狀片狀排列，細胞核水泡狀，核仁突出，胞質囊泡和(或)泡沫狀，見中性粒細胞殘留，部分細胞胞質黏蛋白呈黃色。雖然子宮頸高分化黏液腺癌細胞與反應性子宮頸腺細胞差異性小，但文獻報道細胞核輕度增大，形態一致，胞質內見大量黏液，少見單純的反應性改變，鏡下見大量形態相似且細胞僅有輕微非典型性的腺細胞時，需考慮腺癌可能。本例患者液基細胞學特征：腫瘤細胞部分呈蜂窩狀排列，但細胞間隙不均勻，刷狀緣消失或出現結構紊亂，局部羽尾狀、菊形樣排列，但細胞排列密集，呈復層排列，細胞核拉長、變胖，核上移，核仁明顯且數量增多，可見大核仁，核染色質尚均勻，部分細胞胞質空泡狀且大小不一，排列紊亂，病理性核分裂象明顯，單個散在的腺上皮數量較多，但本例未見胞質呈黃色的腫瘤細胞及明顯的污穢性腫瘤背景。

綜上，當患者出現陰道出血或水樣分泌物增多，影像學提示子宮頸呈桶樣，細胞學見大量柵欄狀或蜂窩狀排列紊亂的，細胞僅有輕微非典型性的黏液柱狀上皮樣細胞時，需提高警惕，建議行活檢進一步明確診斷。