SMARCA4缺失型非小細胞肺癌1例

魏亞敏，李芝瑜，魯藍憶，何敏詩，鄭錦花

患者男性，48歲。2017年6月在外院行右側頸部淋巴結清掃術，術后分別行6個療程化療和1個療程放療。2019年5月20日我院CT示：右肺上縱隔旁占位性病變。實驗室檢查：癌胚抗原(CEA)、非小細胞肺癌抗原(LTA)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)均稍高。胸部增強CT示：右肺上葉尖段近縱隔旁結節狀軟組織低密度影，呈分葉狀，有毛刺，密度不均勻，大小2.4 cm×2.3 cm，增強可見不均勻中度強化，內見不強化壞死區(圖1)。臨床考慮：惡性腫瘤？遂行手術切除術，術中見右上縱隔氣管、食管表面有一直徑3 cm腫物，緊貼右側鎖骨下動脈，無明確包膜，與右上肺尖段有致密粘連，右側氣管旁淋巴結腫大。

圖1 右肺縱隔旁可見軟組織低密度影，有毛刺，密度不均勻

病理檢查眼觀：部分肺組織，大小6.5 cm×4.0 cm×3.0 cm，肺組織一端鈦釘縫合，表面粘連縱隔腫物，大小3.5 cm×3.0 cm×2.0 cm，切面灰白色，實性，質中，局部見出血；其下方肺組織見一灰白區，大小3.5 cm×3.0 cm×1.0 cm，切面實性、質中。鏡檢：會診原單位頸部腫物HE切片，鏡下見腫瘤呈多結節狀分布，巢內可見大片腫瘤性壞死，巢周可見較多淋巴細胞、漿細胞浸潤。腫瘤細胞彌漫排列，核呈空泡狀，可見核分裂(圖2)。本院HE切片鏡下見腫瘤細胞形態多樣，具有高分化腺樣區、低分化腺樣區、實性區和富黏液區，異型性明顯，可見核分裂(圖3)。免疫表型：腫瘤細胞Fli-1、INI-1彌漫陽性，Ki-67增殖指數為70%～80%；CK、vimentin、CK7、TTF-1、CDX2、Villin部分陽性；CD117、OCT4、p63、CD56、S-100、β-HCG和NUT均陰性。后補做免疫組化標記BRG1為陰性(圖4)。

圖2 可見腫瘤性壞死，腫瘤細胞彌漫分布，核呈空泡狀，巢周較多淋巴細胞浸潤 圖3 A.低分化腺樣區和富黏液區；B.高分化腺樣區和實性區 圖4 A.低分化腺樣區和富黏液區BRG1(-)；B.高分化腺樣區BRG1(-)，Ventana Ultraview全自動染色法

病理診斷：初次診斷為(縱隔及肺腫物)惡性腫瘤，考慮伴體細胞型實性惡性成分的生殖細胞腫瘤，其中體細胞惡性成分具有肺腺型和腸型腺癌特點。后補做免疫組化標記BRG1為陰性，最終診斷為SMARCA4缺失型非小細胞肺癌。

2017年6月患者行頸部腫物術后行9次化療。第2次術后至今行化療、聯合靶向+化療、靶向治療、免疫治療合計8個療程。2020年4月20日CT檢查提示：右側上縱隔占位較前增大，新見右肺上葉尖段結節；右側腎上腺占位較前明顯增大；頸5椎體轉移破壞；病情進展。并行頸椎骨轉移放療。2020年9月10日頸胸腹CT示：腎上腺和頸椎占位病灶擴大。截至2021年3月28日，患者狀態尚可，帶瘤生存。

討論SMARCA4基因位于19號染色體短臂，編碼BRG1蛋白。BRG1蛋白是SWI/SNF染色質重塑復合體的亞單位之一，此復合體通過調節轉錄并促進細胞分化來發揮腫瘤抑制作用[1]。SMARCA4缺失可見于多種腫瘤，如高鈣血癥型卵巢小細胞癌、非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、未分化至低分化子宮內膜癌、胃腸道腫瘤等，其分子生物學特征為SMARCA4失活突變[2-4]。

SMARCA4缺失型非小細胞肺癌以男性吸煙者多見，病理組織學形態多樣，可表現為低分化(實性)腺癌、大細胞癌、多形性癌等，免疫組化單一指標應用價值有限，組合指標可提高檢出率。篩查策略：有條件者可對所有非小細胞肺癌患者加做免疫組化SMARCA4檢測(零漏診)；條件不充足者可選擇分層檢測方法。高風險患者即鏡下見實性腺癌、大細胞癌、多形性癌組織學表現，其免疫表型：p40、TTF-1陰性，CK7陽性/陰性時，繼續檢測BRG1、BRM、Claudin-4、SOX-2、CD34、SALL4、Hepa-1、p53等標記。

鑒別診斷：(1)SMARCA4缺失的胸部肉瘤：雖然WHO(2021)胸部腫瘤分類中，該腫瘤與SMARCA4缺失型非小細胞肺癌均被歸入SMARCA4缺失型未分化腫瘤，但此腫瘤原發于縱隔、胸膜及胸壁或肺，分化更差，無腺樣或鱗狀分化，呈原始的上皮樣細胞至圓形細胞、橫紋肌樣或小細胞樣，可見顯著程度不等的核仁，部分可有黏液樣間質；免疫組化標記SMARCA4/BRG1表達完全缺失，SOX2、CD34、SALL4多呈陽性，CK7、Hepa-1多呈陰性。(2)該腫瘤仍需與低分化癌、黑色素瘤、間葉組織來源肉瘤、生殖細胞腫瘤等鑒別。

綜上所述，SMARCA4缺失型腫瘤是一組高級別、進展快、預后差的腫瘤，SMARCA4缺失型非小細胞肺癌臨床表現缺少特異性，其缺乏EGFR/ALK/ROS1等驅動基因異常，但患者從PD-L1/PD-1、EZH2和CDK4/6抑制劑治療中或可獲益。故識別SMARCA4缺失型非小細胞肺癌，可為患者提供更多治療選擇[5]。