膀胱管狀腺瘤伴發(fā)腺癌1例

金海麗，陳 嬉，周 麗，羅華榮

患者女性，32歲。6天前當(dāng)?shù)蒯t(yī)院體檢B超示“膀胱結(jié)石”，無排尿困難，無血尿、尿痛，無惡心嘔吐，無腰酸腰痛、畏寒發(fā)熱等，為進(jìn)一步診治遂來我院，門診擬“膀胱結(jié)石”收入院。入院后行尿道膀胱鏡檢查，膀胱鏡下見膀胱左側(cè)壁至輸尿管口周圍廣基腫物，大小4 cm×3.5 cm，腫物表面覆數(shù)顆大小0.5 cm×0.5 cm小結(jié)石，余膀胱壁光滑，血管紋理清晰。術(shù)中將膀胱結(jié)石直接沖出，術(shù)中取膀胱腫物3處組織送病理活檢，后行膀胱腫瘤電切術(shù)。

病理檢查眼觀：(活檢)灰白色軟組織3粒，合計(jì)大小0.3 cm×0.3 cm×0.1 cm，全部取材；(膀胱腫瘤電切標(biāo)本)破碎組織一堆，合計(jì)大小1.7 cm×1.4 cm×0.3 cm。鏡檢：2次標(biāo)本鏡下形態(tài)相似，瘤組織局灶表面被覆鱗狀上皮，上皮下腺體增生，腺腔大小不一、形態(tài)不規(guī)則(圖1)，腺上皮細(xì)胞核大、深染，有異型性，核呈筆桿狀，細(xì)胞核排列在基底部，腔緣見較多杯狀細(xì)胞，伴黏液分泌(圖2)，局灶見黏膜肌層及黏膜下層浸潤(rùn)(圖3)。免疫表型：腫瘤細(xì)胞CK20、Villin、CEA、CDX-2(圖4)均彌漫強(qiáng)陽(yáng)性，CK7、EMA、p53部分陽(yáng)性，ER、CD10、p63、PSA、PAX8均陰性，Ki-67增殖指數(shù)約40%。

圖1 瘤組織局灶表被鱗狀上皮，皮下腺體增生 圖2 腺上皮細(xì)胞異型，腔緣見較多杯狀細(xì)胞，伴黏液分泌 圖3 黏膜肌層、黏膜下層浸潤(rùn)伴脈管內(nèi)癌栓 圖4 腫瘤細(xì)胞CDX-2呈彌漫強(qiáng)陽(yáng)性，EnVision法

病理診斷：(膀胱)黏膜組織內(nèi)腺體中度異型增生，可疑癌變，建議深取組織進(jìn)行活檢。電切標(biāo)本病理診斷：管狀腺瘤伴腺上皮高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(重度異型增生)，局灶伴浸潤(rùn)性腺癌。患者術(shù)后3個(gè)月復(fù)查，見左側(cè)輸尿管口附近多發(fā)苔蘚狀病變，膀胱頂壁見一小珊瑚狀腫物，活檢病理示：管狀腺瘤伴腺上皮低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變。隨訪30個(gè)月未見明確復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

討論管狀絨毛狀腺瘤(tubulvillous adenoma, TVA)是胃腸道常見腫瘤，其惡變率極高，但發(fā)生于泌尿道者罕見，檢索國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，目前僅有17例泌尿道TVA伴發(fā)腺癌[1-2]。作者復(fù)習(xí)1984～2019年國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的20例泌尿道TVA[3-9]，患者以中老年男性居多，也有文獻(xiàn)報(bào)道該病發(fā)病無明顯性別差異[8]，具體結(jié)果有待積累更多資料進(jìn)行分析。腫瘤好發(fā)于膀胱頂部和三角區(qū)，也可見于臍尿管、輸尿管、尿道、腎盂等[9]。無特異性臨床特征，大多因尿路梗阻，行膀胱鏡、CT及B超檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤性占位而就診，部分表現(xiàn)為血尿及尿道刺激癥，偶發(fā)黏液尿[7]。

發(fā)病機(jī)制：膀胱TVA的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為有三種可能：(1)成人膀胱和臍尿管可能有殘余的泄殖腔，有轉(zhuǎn)化為腺上皮腫瘤的可能，腫瘤常發(fā)生于膀胱前壁或頂部；(2)膀胱壁內(nèi)有殘余的中腎管胚胎腺，腫瘤可發(fā)生于頸部、三角區(qū)或其他部位；(3)尿路上皮受各種因素長(zhǎng)期刺激而引起異常分化。本例更傾向于第三種可能。綜合本例及文獻(xiàn)報(bào)道的20例泌尿道TVA，21例中7例有結(jié)石或結(jié)石并手術(shù)病史，作者認(rèn)為該病有可能是由于慢性炎癥、結(jié)石等長(zhǎng)期刺激所引起的。Adegboyega等[10]曾對(duì)1例膀胱絨毛狀腺瘤進(jìn)行分子生物學(xué)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)瘤細(xì)胞DNA為異倍體及p53蛋白表達(dá)增加。具體發(fā)病機(jī)制仍需積累大數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析。

膀胱TVA的診斷主要依靠病理檢查，鏡下形態(tài)同胃腸道TVA。免疫表型方面目前文獻(xiàn)報(bào)道較為一致，與胃腸道TVA基本相似。幾乎所有腫瘤細(xì)胞CK20和CEA均陽(yáng)性，較多病例Villin陽(yáng)性，約半數(shù)病例CK7陽(yáng)性，少量病例EMA陽(yáng)性[6,11]。本例CK20、Villin、CDX-2、CEA均彌漫強(qiáng)陽(yáng)性，CK7、EMA、p53部分陽(yáng)性。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，泌尿道TVA中CDX2常陽(yáng)性，而殷舞等[4]發(fā)現(xiàn)TVA中CDX2陰性。

泌尿道原發(fā)TVA極其少見，需與來源于相鄰部位(如結(jié)腸、前列腺、女性生殖系統(tǒng))的腫瘤通過直接擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移累及尿道黏膜等泌尿道繼發(fā)腫瘤相鑒別[3,5-6]。(1)對(duì)于原發(fā)于前列腺或女性生殖系統(tǒng)的轉(zhuǎn)移癌或子宮內(nèi)膜異位癥等可通過HE形態(tài)及特異免疫組化標(biāo)志物，如PSA、CA125、ER、PR及PAX8等鑒別。(2)轉(zhuǎn)移性腸道腺癌：兩者的HE形態(tài)學(xué)及大多數(shù)免疫組化標(biāo)志物等較難鑒別。CK7在兩者鑒別中有一定的作用，泌尿道TVA表達(dá)CK7的概率比胃腸道TVA高，但也并非全部表達(dá)，故作用有限。最新研究發(fā)現(xiàn)β-catenin可用于區(qū)分膀胱原發(fā)性腺癌及轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌。結(jié)直腸腺癌中β-catenin一般細(xì)胞核陽(yáng)性，而原發(fā)性膀胱腺癌中β-catenin表達(dá)主要定位于細(xì)胞膜，偶可見細(xì)胞質(zhì)表達(dá)，兩者有所不同[9]。因此，最終病理診斷還要結(jié)合臨床特征、影像學(xué)表現(xiàn)、膀胱鏡、腸鏡等檢查結(jié)果綜合判斷。(3)腺性膀胱炎(cystitis glandularis, CG)：在發(fā)病機(jī)制及形態(tài)學(xué)上有一定的相似性。CG發(fā)病機(jī)制尚不明確，普遍認(rèn)為與感染、結(jié)石、梗阻等慢性刺激有關(guān)。腸型CG，尤其是腸腺瘤樣CG病理學(xué)形態(tài)與TVA非常相似，固有層形成腺管樣結(jié)構(gòu)，腸上皮化生、腺上皮具備大量的杯狀細(xì)胞，免疫組化標(biāo)記CK20、CDX-2一般陽(yáng)性，CK7陰性。與TVA不同的是CG除腸型腺上皮外，還可查見泌尿上皮型腺樣結(jié)構(gòu)及布氏巢，且上皮細(xì)胞無異型性。但當(dāng)兩者均惡變成腺癌時(shí)，較難鑒別。(4)膀胱伴腺性分化的尿路上皮癌：TVA中CK7、CK20、Villin均陽(yáng)性，膀胱伴腺性分化的尿路上皮癌中CK7、CK20陽(yáng)性，Villin陰性，且本例GATA3陰性，對(duì)于與膀胱伴腺性分化的尿路上皮癌的鑒別也有一定作用。

孤立性膀胱TVA預(yù)后佳，可選擇經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)，一般行腫物完全切除術(shù)后即可治愈。臨床隨訪資料顯示即使未行局部切除，含有單純的絨毛狀腺瘤病變的患者預(yù)后較好。約35%的泌尿系統(tǒng)TVA患者伴有原位癌或浸潤(rùn)性癌、扁平原位尿路上皮癌和鱗狀細(xì)胞癌，這些病例更具侵襲性，病變可復(fù)發(fā)，甚至發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[3]，且以肺轉(zhuǎn)移多見。因此，腫物完整切除后必須充分取材，且術(shù)后仍需定期隨訪。本例術(shù)中行活檢后完整切除腫物，隨訪30個(gè)月，未見復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。