乳腺伴有極性翻轉(zhuǎn)的高細胞癌1例

邢榮格，周瑋瑋，苗 玉，張 欣

患者女性，66歲。4年前患者體檢發(fā)現(xiàn)左側(cè)乳腺腫物，不伴疼痛，無局部皮膚紅腫、破潰，無乳頭偏斜、內(nèi)陷等，未治療，定期行乳腺超聲復查，因腫物逐漸增大，現(xiàn)入住我院治療。B超示左側(cè)乳腺形態(tài)輪廓正常，層次清楚，11點鐘處可見一大小0.9 cm×0.5 cm低回聲結(jié)節(jié)，邊界欠清，形態(tài)欠規(guī)整，周邊可見血流信號，雙側(cè)腋下未探及腫大淋巴結(jié)。超聲診斷：左側(cè)乳腺結(jié)節(jié)BI-RADS 3。實驗室檢查：CEA、CA125、CA153數(shù)值均在正常范圍內(nèi)。遂行乳腺腫物切除術，術中見左側(cè)乳腺內(nèi)上象限觸及一腫物，大小1.0 cm×0.5 cm×0.5 cm，邊界欠清，活動度可，完整切除腫物及周圍正常組織。

病理檢查眼觀：灰白、淡黃色軟組織一塊，大小1.5 cm×1.2 cm×1.0 cm，局部切開見一質(zhì)硬區(qū)，大小1.0 cm×0.5 cm×0.5 cm，邊界不清，灰白、灰紅色，可見多個大小不等囊腔，囊腔直徑0.1～0.4 cm，較大囊腔內(nèi)可見細小乳頭狀突起。鏡檢：腫瘤呈結(jié)節(jié)狀分布，部分以囊性為主，囊內(nèi)含有無定形嗜伊紅膠樣物質(zhì)，類似甲狀腺濾泡膠質(zhì)，部分囊內(nèi)上皮呈乳頭狀增生(圖1)，腫瘤細胞呈高柱狀或立方狀，具有豐富的嗜酸性胞質(zhì)，細胞核圓形或卵圓形，核膜清晰，偶見核溝(圖2)，乳頭襯覆上皮極性翻轉(zhuǎn)，細胞核遠離基底，近于腔緣(圖3)，免疫表型：CK7陽性(圖4)，CK5/6彌漫強陽性(圖5)，p63(圖6)、ER、PR、HER-2均陰性，Ki-67增殖指數(shù)<20%。

圖1 瘤組織結(jié)節(jié)狀，可見擴張囊腔和上皮乳頭狀增生 圖2 腫瘤細胞呈高柱狀或立方狀，具有豐富的嗜酸性胞質(zhì) 圖3 乳頭襯覆上皮極性翻轉(zhuǎn)，細胞核遠離基底，近于腔緣 圖4 瘤細胞CK7陽性，EnVision法 圖5 瘤細胞CK5/6彌漫強陽性，EnVision法 圖6 瘤細胞p63陰性，EnVision法

病理診斷：(左側(cè)乳腺)伴有極性翻轉(zhuǎn)的高細胞癌(tall cell carcinoma with reversed polarity, TCCRP)。

討論WHO(2019)乳腺腫瘤新分類首次將乳腺TCCRP納入。該腫瘤曾被命名為高細胞亞型乳頭狀癌、類似高細胞亞型甲狀腺乳頭狀癌等。WHO(2019)乳腺腫瘤新分類最后采用了“伴有極性翻轉(zhuǎn)的高細胞癌”命名。該形態(tài)最早于2003年由意大利學者Eusebi發(fā)現(xiàn)并報道，作者描述了5例與高細胞乳頭狀甲狀腺癌相似組織學特征的乳腺腫瘤。2012年，Msood等發(fā)現(xiàn)，雖然兩種腫瘤形態(tài)學相似，但免疫表型不同，且乳腺腫瘤患者無甲狀腺癌病史。此后，乳腺高細胞癌才逐漸被大家認知。

乳腺TCCRP多發(fā)于較年長女性，中位年齡64歲，臨床特征不明顯，常為體檢時偶然發(fā)現(xiàn)。

乳腺TCCRP常呈實性巢狀、乳頭樣結(jié)構(gòu)，其中含有纖細的纖維血管軸心，個別病例以囊狀結(jié)構(gòu)為主，囊內(nèi)含有豐富的無定形嗜伊紅膠樣物質(zhì)，類似甲狀腺濾泡膠質(zhì)。腫瘤細胞呈高柱狀或立方狀，具有豐富的嗜酸性胞質(zhì)，提示腫瘤細胞內(nèi)含有大量線粒體。細胞核圓形或卵圓形，染色質(zhì)空亮，核膜清晰，可見核溝，部分病例還可見核內(nèi)包涵體，其與高細胞亞型甲狀腺乳頭狀癌相似。該腫瘤重要的形態(tài)學特征是細胞核極性翻轉(zhuǎn)，其細胞核不位于基底，而位于腔面，該特征在不同病例中存在的范圍多少不等。

免疫表型：大部分乳腺TCCRP呈ER、PR、HER-2陰性，CK5/6彌漫陽性，ER、PR也可弱陽性，GCDFP-15、GATA3陽性，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1(NKX2-1)和甲狀腺球蛋白陰性，支持乳腺起源。Ki-67增殖指數(shù)通常較低(<20%)，由于缺乏肌上皮，故是一種浸潤性癌。

分子特征：TCCRP不存在RET基因重排和BRAF基因突變，提示與高細胞亞型的甲狀腺乳頭狀癌并無相關性，約80%病例存在特征性的IDH2基因熱點突變和PIK3家族基因突變，是該病變特異性的分子生物學特征。最近的分子學研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)TCCRP含有IDH2R172熱點突變，推測這些熱點突變是TCCRP的驅(qū)動因素并導致特征性極性反轉(zhuǎn)表型[1]。

鑒別診斷：(1)類似于甲狀腺高細胞亞型的實性乳頭狀癌:目前對其認識尚不清楚，免疫組化標記ER、PR、和HER-2陰性，少數(shù)病例Moglobin和GATA3陽性，雖然具有三陰型表型的特征，但屬于低度惡性潛能腫瘤，以乳頭狀、濾泡狀或?qū)嵭詾樘卣?，細胞呈柱狀、嗜酸性，Ki-67增殖指數(shù)較低，甲狀腺起源相關標志物TTF-1和TG陰性[2]，不伴細胞核的極性翻轉(zhuǎn)。(2)乳腺實性乳頭狀癌：腫瘤大體表現(xiàn)為界限清楚的灰白色或棕黃色結(jié)節(jié)，鏡下實性結(jié)節(jié)多發(fā)，細胞密集，纖維血管軸心不明顯，腫瘤細胞小，形態(tài)均一，呈梭形或流水狀排列[3-4]，常伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化，免疫組化標記CD56、Syn陽性、CK5/6陰性、ER彌漫強陽性，肌上皮標志物p63、SMA、Calponin等陰性。(3)包裹性乳頭狀癌(encapsulated papillary carcinoma, EPC)：腫瘤大體呈囊實性，囊壁內(nèi)附細顆粒樣或小乳頭樣物，腫物界限清楚，包繞厚的纖維囊壁，腫瘤以乳頭狀結(jié)構(gòu)為主，可見殘留的纖維血管軸心，腫瘤細胞排列擁擠，界限較清，細胞異型性小，無明顯核仁，核分裂臨床少見，免疫組化染色示乳頭軸心及腫物周邊肌上皮缺失或明顯減少，但肌上皮減少對EPC預后的意義尚不明確[5]。(4)轉(zhuǎn)移性甲狀腺乳頭狀癌：甲狀腺癌轉(zhuǎn)移至乳腺臨床少見，一般有明確的甲狀腺癌病史，鏡下有乳頭樣外觀及細胞核的特征性改變，常伴鈣化，免疫組化標記TG、TTF-1、Galecyin-3、HBME-1、CK19陽性，CD56陰性，易于鑒別。

乳腺TCCRP生物學行為惰性，腫物完整切除即可治愈，少數(shù)可轉(zhuǎn)移至局部淋巴結(jié)。由于目前文獻報道的病例較少，尚難以評價前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與預后的關系，放、化療的作用尚不明確。