免疫治療對晚期非小細胞肺癌患者循環腫瘤細胞水平與免疫功能的影響＊

吳寬 董小萍 俞華琴

作為臨床常見的一種惡性腫瘤，近年來，肺癌在我國的患病率持續上升，現已成為嚴重威脅居民生命安全的多發性疾病之一[1]。非小細胞肺癌屬原發性肺癌的主要類型之一，占全部肺癌的80%～85%，其預后水平多與腫瘤分期等因素具有密切聯系，有研究指出，Ⅳ期非小細胞肺癌患者的5年生存率相對較低，甚至已不足5%，隨著病情的持續進展和腫瘤細胞的不斷轉移，容易對患者的生命安全構成極大的威脅[2]。為了提高晚期非小細胞肺癌患者的生活質量，延長其生存周期，臨床應及時對患者實施針對性治療。早期常規治療非小細胞肺癌的手段為手術切除，但大部分患者的機體耐受性相對不足，且術后容易產生相關并發癥，因此，尋求更多、更科學、更有效的肺癌治療方案一直是臨床研究的目的。抗血管生成藥物與免疫治療方案現已被批準用于肺癌治療，研究顯示，上述治療方案的抗腫瘤效果不僅優于標準化療，而且還具有良好的藥物安全性[3]。基于此，本研究將2018年1月-2020年12月收治的40例晚期非小細胞肺癌患者納入臨床試驗，經分組治療和干預，旨在討論免疫治療在晚期非小細胞肺癌患者對循環腫瘤細胞水平、免疫功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇杭州市富陽區第一人民醫院2018年1月-2020年12月收治的40例晚期非小細胞肺癌患者進行臨床試驗。（1）納入標準：①經病理組織學檢查明確晚期非小細胞肺癌的診斷；②預計生存期≥3個月；③TNM分期為ⅢB～Ⅳ的肺癌患者[4]；④年齡≥18歲；⑤肝腎功能良好。（2）排除標準：①自身免疫性疾病；②合并其他原發性腫瘤；③肺間質疾病；④肝腎功能嚴重異常；⑤臨床資料不全；⑥具有全身免疫抑制反應。隨機將患者分為A組和B組，每組20例。A組中，男12例，女8例；年齡22～83歲，平均（58.43±1.26）歲。B組中，男13例，女7例；年齡21～84歲，平均（58.37±1.33）歲。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準，患者及其家屬知情同意，并簽署相關協議書。

1.2 方法

兩組入院后，醫護人員需嚴格遵照醫囑對其開展常規化療，為減少胃腸道不良反應的發生，化療前還應對患者實施苯海拉明、昂丹司瓊等治療[5-6]。

予以A組紫杉醇聯合順鉑治療。為預防過敏反應的發生，要求患者在紫杉醇治療前12 h口服0.75～3.00 mg地塞米松片（廣東華南藥業集團有限公司，國藥準字H44024469，規格：0.75 mg×100片）。將135～175 mg/m2紫杉醇注射液（上海新亞藥業閔行有限公司，國藥準字 H20113538，規格：5 ml∶30 mg）與500 ml生理鹽水或5%葡萄糖水均勻混合，給予患者為期3 h的靜脈滴注治療，每3天1次，連續治療 3 次；60 min 后，取 45 mg/m2順鉑注射液（云南植物藥業有限公司，國藥準字H53021740，規格：2 ml∶10 mg）與 500 ml生理鹽水混合，給予患者靜脈滴注治療，每3天1次，連續治療3 次。

在A組基礎上，予以B組程序性死亡受體-1（PD-1）抑制劑治療。取100 mg帕博利珠單抗注射液[MSD Ireland （Carlow），注冊證號S20180019，規格：100 mg∶4 ml]，給予患者靜脈注射治療，固定用藥劑量，每3周注射1次，連續治療3次。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）循環腫瘤細胞（CTCs）水平測定：連續治療3個療程后，采集兩組的外周血10 ml，將其置于Cell Save專用收集管中，并進行標記。將7.5 ml血樣加入 Cell Tracks Auto Prep 錐形管當中，繼續加入6.5 ml稀釋的緩沖液，均勻搖晃后進行離心操作[7]。待系統驗證通過后，先后加入暗室中保存20 min以上的質控和樣本Mangest，最后按照CTCs熒光染色特性對結果進行判定。判定標準：患者外周血中的CTCs數量≥2個/5 ml，表示CTCs陽性；反之，外周血中的CTCs數量＜2個/5 ml，表示CTCs陰性。（2）免疫細胞功能測定：治療前后，使用流式細胞儀分別測定外周血中的免疫細胞水平，包括CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及自然殺傷（NK）細胞活性等[8]。

1.4 統計學處理

使用SPSS 23.0統計軟件進行試驗數據處理，計量資料以（±s）表示，組間比較通過t檢驗；計數資料以率（%）表示，組間比較通過χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療后循環腫瘤細胞陽性率比較

與A組相比，B組治療后循環腫瘤細胞陽性率明顯較低（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療后循環腫瘤細胞陽性率比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后細胞免疫指標水平比較

兩組治療后免疫細胞（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+）水平與NK細胞活性均升高，B組各項指標水平明顯高于A組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療前后細胞免疫指標水平比較（±s）

表2 兩組治療前后細胞免疫指標水平比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 CD3+（%）CD4+（%）CD4+/CD8+NK細胞活性（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后A 組（n=20） 43.28±4.17 48.19±7.32* 22.29±4.21 27.38±4.41* 1.12±0.23 1.41±0.25* 10.02±2.71 12.33±2.84*B 組（n=20） 42.92±4.31 66.69±9.42* 22.35±4.11 36.18±5.69* 1.07±0.18 1.84±0.32* 10.05±2.57 15.72±4.28*t值 0.268 6.935 0.045 5.466 0.765 4.735 0.035 2.951 P值 0.789 0.000 0.963 0.000 0.449 0.000 0.971 0.005

3 討論

由環境接觸、電離輻射、職業、吸煙及遺傳等因素誘發的非小細胞肺癌是臨床較為常見的一種腫瘤科疾病。據相關研究資料指出，非小細胞肺癌患者數量約占全部肺癌的80%，75%的非小細胞肺癌患者在確診時已步入中晚期，錯過最佳治療時機的同時，還會嚴重降低5年生存率[9]。非小細胞肺癌發生早期，患者的臨床表現相對較輕，主要以胸部疼痛、痰血、低熱、咳嗽等癥狀為主，隨著病情的持續惡化，晚期患者會出現體重減輕、四肢乏力、食欲下降等表現，且伴有咳嗽、咯血、呼吸困難等局部癥狀。如不能對非小細胞肺癌患者實施針對性治療，腫瘤細胞會在血液循環的作用下逐漸轉移至其他組織與器官，形成轉移灶的同時，還會嚴重威脅患者的生命安全[10]。以往，臨床在非小細胞肺癌治療時多采用鉑類藥物聯合化療，雖然能在一定程度上抑制疾病的持續進展與惡化，但始終難以取得較為理想的整體療效。

根治性手術仍然是當前治療肺癌的主要方式之一，但絕大部分患者的術后5年內生存率相對較低，且在術后容易出現腫瘤細胞微轉移等現象，增加疾病術后復發風險的同時，還會進一步威脅患者的生存安全。經李邦凱等[11]研究發現，給予已經發生轉移的非小細胞肺癌患者藥物為主的化學療法難以取得理想療效，不僅會增加不良反應的發生率，甚至還會對患者的生存質量造成嚴重影響。因此，積極探尋治療晚期非小細胞肺癌的新方法能夠對提高患者生存質量、改善預后產生十分重要的臨床意義[12]。

隨著新的免疫治療靶點被發現，免疫手段在臨床治療中的應用范圍越發廣泛，據相關資料指出，該治療手段的實施既有助于推動癌癥免疫治療的發展，又能進一步提高晚期非小細胞肺癌治療的臨床效果及安全性[13]。作為臨床治療惡性腫瘤的一種新型藥物，PD-1抑制劑的應用能夠上調腫瘤細胞PD-1配體，對激活的T細胞進行有效抑制，同時還能免疫監視患者的腫瘤病灶，阻斷PD-1活性，進而破壞或殺死腫瘤細胞。研究發現，將PD-1抑制劑廣泛應用于非小細胞肺癌患者的臨床治療中，可顯著加劇機體細胞程序性死亡，抑制腫瘤細胞的增殖，積極降低腫瘤細胞的多藥耐藥性[14-15]。此外，上述治療方案的應用還能防止晚期非小細胞肺癌患者化療后白細胞水平降低、免疫功能抑制等不良反應的發生，進而取得較好的治療效果。本組臨床試驗結果顯示：與A組相比，B組的循環腫瘤細胞陽性率明顯較低（P＜0.05）；兩組治療后的免疫細胞功能水平均升高，B組的各項指標水平明顯高于A組（P＜0.05）。經過本次的研究結果表明，及早發現腫瘤轉移并對非小細胞肺癌患者實施相應的免疫治療及干預手段，有助于發揮良好的抗腫瘤作用，在抑制腫瘤細胞增殖的同時，還能加速腫瘤細胞的凋亡，抑制腫瘤病灶的生長，從而取得理想的臨床治療效果。

綜上所述，在化療的基礎上聯合應用PD-1抑制劑，在抑制腫瘤細胞轉移的同時，能增強患者的機體免疫功能，值得持續推廣及應用。