高藥物安全性藥用氣霧劑橡膠墊圈生產質量控制點的研究*

林 潔，趙 琳，李卓霖

(1 石家莊科技職業學院，河北 石家莊 052165；2 河北瑞威科技有限公司，河北 石家莊 050000；3 河北北方學院經濟管理學院，河北 張家口 075000)

藥用氣霧劑(以下簡稱氣霧劑)是一類常用的藥物劑型，系指含藥溶液、乳狀液或混懸液與適宜的拋射劑共同裝封于具有特制閥門系統的耐壓容器中，使用時借助拋射劑的壓力將內容物呈霧狀物噴出，用于肺部吸入或直接噴至腔道黏膜、皮膚及空間消毒的制劑。

近幾年醫護人員對藥用氣霧劑的臨床應用效果進行了不斷探討，發現在治療新生兒呼吸窘迫綜合征[1]、小兒哮喘[2]、咽峽炎、支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病等療效顯著，且使用方便。隨著國民經濟的不斷提高，加上更好地生活、衛生、健康意識的提高，氣霧劑的需求量越來越大。據統計，2016年需求量為2.21億罐，2017年需求量為2.34億罐，2018年需求量為2.52億罐，存在著明顯的遞增趨勢。在我國氣霧劑有廣闊的發展前景。

氣霧劑閥門系統中的橡膠墊圈(以下簡稱墊圈)屬于本藥品的包裝材料范疇，分別套在門桿上，位于定量室的上下兩端，起密封的作用[3]。閥門系統的結構圖見圖1。氣霧劑在使用過程中，墊圈會接觸藥液，有可能通過吸收、吸附、浸透、抽提等方式影響和污染藥物，導致藥物療效降低或失效，嚴重時還會危機患者的健康或生命。因此墊圈要有嚴格的化學性能[4]、生物性能和相容性要求，同時還要有極好的彈性和回彈性，即為高藥物安全性藥用氣霧劑墊圈。其在生產時，應考慮上述各種性能要求。

基于墊圈的性能要求，在配方設計上生膠選用化學、物理及生物性能優異的溴化丁基橡膠，填充/補強劑選用高嶺土、著色劑選用二氧化鈦顏料和炭黑，交聯劑選用工業硫黃，活化劑選用工業輕質氧化鎂。墊圈沒有相關的國家標準、行業標準及地方標準，均執行生產企業的企業標準。結合墊圈的使用需求，一般需監控外觀、鑒別、尺寸、不溶性微粒、溶出物試驗、易揮發性硫化物、生物試驗等性能指標。

圖1 閥門系統的結構圖Fig.1 structural diagram of valve system

本文系統分析問題，對墊圈生產質量控制點進行研究，期望為后續的相關研究提供借鑒。

1 生產質量控制點的設置

1.1 意 義

生產過程中的質量控制是指對生產過程中影響產品質量的各種因素進行控制，確保生產出合格的產品。生產過程的質量控制是質量環的重要組成部分，是穩定提高產品質量的關鍵環節，是企業建立質量體系的基礎。通常是指在生產過程中為確保產品質量而進行的各種活動，尤其以工序過程質量控制更為重要。因墊圈是藥用橡膠制品，工序過程質量控制點及控制點內容，又要結合藥用制品和橡膠制品的特點來設置。

1.2 控制點的設置

每個廠家根據原材料水平、硬件設施、人員素質等情況不同，生產過程中質量控制點的設置位置和數量也不盡相同。圖2為墊圈生產廠家適用的生產過程中的質量控制點的設置。圖2中標明了不同工序、不同崗位控制點的控制內容。

圖2 質量控制點的設置Fig.2 Setting of quality control points

2 結果與討論

2.1 原材料檢驗的質量控制

原輔材料入廠后，需經檢驗，合格后用于生產。墊圈原輔材料通常檢查的內容有：含量、粒徑及分布、雜質、灰分、揮發份、鹽酸不溶物、灼燒減量及酸堿度等，具體依據配合劑的不同類型而異。在使用的過程中，需控制外觀、規范性和與工藝的相符性。所有原輔材料標識清晰、完整，標識內容包括材料名稱、批次、產地、生產批號、生產日期等內容。原輔材料外包裝應清潔、無破損。粉料使用時，外觀正常，無明顯潮濕、結團。原輔材料與配方規定相符。每種原輔料檢查比例≥20%。以上內容，QA每班抽查。

2.2 配料的質量控制

配合開始前，需校準稱量器具，中小料配合用電子秤及膠料投料用皮帶秤、電子秤，每班用標準砝碼校準，及時記錄。配合稱量需準確操作，完整記錄，內容包括配方號、數量、材料使用情況。復核配合好的中小料重量，每種配方抽查比例≥10%。復核多種材料配合總重量,不符合者應認真分析原因，不得隨意用一種材料平衡總量，不符合要求的報廢。認真填寫批生產記錄，項目齊全完整，不得代簽名和不簽名。

塊狀或粗粒配合劑必須經過粉碎或磨細后才能使用。粉末狀配合劑粒度或粒度分布達不到標準的，或已經結團及含有機械雜質的必須經過篩選，去除機械雜質、較大顆粒與結團。

2.3 密煉、開煉混煉的質量控制

按煉膠工藝進行操作。煉膠結束后和更換配方前，需將密煉機和開煉機徹底打掃干凈。混煉膠停放時應有標識，標識內容包括配方號、混煉日時間、混煉操作工、班組、檢驗情況等信息。混煉膠的質量對其后續加工性能、半成品質量及成品的質量，起著決定性的影響。評價混煉膠質量的主要性能指標是配合劑的混合均勻程度、分散度、膠料的可塑度和粘度及成品的性能。

影響混煉的因素有許多，圖3為相同配方、相同的混煉工藝，采用不同型號的密煉機的混煉效果。從圖3分析得：相同的配方、相同的混煉工藝，采用型號不同的密煉機混煉，受密煉機的密封情況、轉子的磨損程度和冷卻效果不同的影響，混煉膠的質量有所不同。

圖3 不同型號密煉機的混煉效果差異Fig.3 Mixing effect difference of different internal mixer

圖4 硫化儀曲線Fig.4 Vulcanizer curve

在生產中, 每輥的混煉膠都要進行快速檢驗。快速檢驗的項目主要有可塑度、硬度、密度、門尼粘度和硫化曲線。上述快速檢驗項目較為繁瑣，近年來，廣泛采用儀器和設備來進行膠料質量的檢驗，最常用的就是硫化儀和密煉機混煉工藝微機監控以及開煉機的煉膠電流曲線。圖4為硫化儀曲線和密煉機混煉工藝微機監控圖。從圖4分析可得，硫化儀曲線吻合度高，生產工藝穩定。為了監控膠料的均勻性，每輥的混煉膠需在不同的三個位置各取一塊膠料檢測，數據基本吻合才表示膠料均勻。

2.4 出型的質量控制

混煉膠料外觀和性能合格，停放時間完成后，進行出型。擠出機出型要控制好輥筒、螺桿、塑化段、擠出段、機頭的溫度，擠出轉速和擠出壓力。壓延機出型要控制好粗煉、細煉時輥筒的溫度和煉膠量。

2.5 硫化的質量控制

在硫化過程中，橡膠經過一系列復雜的化學反應，由線型結構變成網狀結構，具有了交聯橡膠的高彈性，進而獲得了使用價值。硫化崗位要控制好硫化三要素(時間、溫度、壓力)及放氣工藝。為了保證產品的尺寸，還要控制加膠量。經總結，墊圈分模邊厚度0.6～0.8 mm最為適宜。

為了保證墊圈的外觀質量和延長模具的洗型周期，硫化崗位要做好墊圈的脫模工作。目前保證脫模最有效的方式是在模具上噴涂脫模劑。脫模劑有永久、半永久兩種，半永久又有氟系、硅系之分。可根據膠料配方和模具材質的具體情況來選擇。同時選擇口徑適宜的噴槍，在合適的噴涂壓力和模具表面溫度的情況下噴涂。經使用總結，在恒定壓力和溫度下，脫模劑的速度隨著距離的增加而減小，最大速度在噴嘴處。脫模劑的軌跡幾乎像錐形一樣擴散，而較高的出口速度將實現更好的均勻性。噴涂脫模劑的頻率、噴涂工藝和固化時間要有明確的工藝要求。

2.6 沖切、粗洗的質量控制

沖切崗位要控制設備風壓、沖切速度、進刀深度，保證產品沖切后無毛刺、膠絲、大邊、啃邊。沖邊液要合理配制，既能起到潤滑作用，又不能粘附異物，同時還要易于下一工序的清洗[5]。粗洗要控制震動篩的頻率、噴淋筒轉速和噴淋水壓。

2.7 抽提的質量控制

抽提是保證墊圈化學性能的重要手段。通過抽提，將過剩的硫化劑、促進劑和防老劑，以及反應產物從墊圈內浸取出來，保證產品的化學性能。表1為抽提前后，墊圈的化學性能。抽提條件：(0.3%～0.5%)×(0.150±0.005) MPa×120 min。

表1 化學性能Table 1 Chemical properties

從表1分析可得，抽提過程將墊圈可浸出物去除一部分，提高了它的純凈度，成品紫外吸收度、易氧化物兩項指標提升。密封性與墊圈的強力有關。墊圈的強力除了與生膠種類、配方體系、硫化過程中的交聯密度有關，還與生產過程中的強力損失有關系。抽提過程是一種熱老化過程，在這個過程中，墊圈強力會隨著工藝時間及工藝壓力的增加而降低，因此在保證質量的情況下，又不能過度抽提。所以，生產中一般會在這個工序設置快速檢驗項目。快速檢驗項目，各個廠家不盡相同，可根究實際情況設置。快檢的目的是保證工藝參數的穩定，消除罐與罐之間的差異。圖5為墊圈澄清度的監控。

圖5 澄清度的監控Fig.5 Monitoring of clarity

目前也有廠家本著保護環境的想法，嘗試減少堿用量或者用中性鹽溶液代替堿溶液來進行抽提。 但效果還需要由不同墊圈生產廠家來進行驗證。

2.8 清洗、硅化、烘干的質量控制

抽提后的墊圈，用專用清洗機進行清洗、硅化、烘干。此工序需監控潔凈度、硅油的涂布情況、烘干情況、包裝數量及常規理化性能，合格后用雙層無菌袋包裝，外包裝采用瓦楞紙箱。

3 結 論

通過以上的研究分析出，產品質量的穩定提高取決于工序質量的穩定提高，如果工序發生異常能迅速消除，保持工序的穩定，就能不斷提高制造質量，實現質量控制的計劃目標值。作為藥用制品，墊圈有嚴格的化學性能、生物性能和相容性要求，同時還要有極好的彈性和回彈性。要保證最終產品的質量，就必須從生產的源頭原材料開始，并在生產的每個環節都設置質量控制點，加強生產工藝管理和過程質量管理，才能確保墊圈質量及其預定適用性(保護性、安全性、相容性、功能性)。這項工作任重而道遠，需有計劃、有規劃，堅持不懈、持之以恒的去努力。