文獻跟蹤在藥學本科教學階段中的應用

張鵬威，高亞男，劉 俠

（海南醫學院藥學院，海南 海口 571199）

藥學是一門應用性綜合學科，主要涵蓋化學、生物學、醫學等多門學科。高等學校藥學教育的培養目標是為醫療衛生行業、藥品生產企業和經營企業等相關企事業單位輸送各類藥學專門人才。然而藥品研發、生產和應用等各領域不僅要利用上述所涉及的多學科理論和實踐知識，還涉及相關法律法規的要求。但在大學生本科階段，大多數學生文獻檢索能力有限，參與科研活動也較少，對專業知識的分辨和取舍能力不足。遇到不符合最新行業規范或技術標準的問題，大多數本科生也無法規避。因此，我們要求學生在教師的引導和幫助下，不僅要掌握本專業相關知識，還要掌握學習方法，樹立終生學習的理念，隨時跟進相關行業的技術發展，保持知識的時效性。本科藥學專業課教材中，許多內容因多種原因在不斷更新，然而教材出版具有一定的滯后性，因此教師在教學中有必要對相關內容隨時更新，也為學生做終生學習的表率。本文以藥物化學、藥劑學和GMP概論為例，介紹文獻跟蹤在藥學本科教學中的應用。

1 藥物化學中的文獻跟蹤

藥物化學是藥學專業核心課程之一，以化學和生物科學為基礎，主要研究藥物的化學結構與藥理、藥效、毒理之間的構效關系、藥物的化學合成方法及結構修飾、新化學實體的發現。隨著組合化學和計算輔助藥物設計技術的不斷發展，各種專業數據庫的建立，如TherapeuticTargets Database 等，藥物化學的研究方法越來越依靠計算機輔助藥物設計。目前已有多種數據庫支持藥物化學的研究和發展。此外在各國/地區藥政部門的官方網站上，如FDA、EMA 和NMPA，會公布相關新藥研究的進度報告，通過跟蹤這些藥物的注冊信息，可以了解當前藥物研究的進展。2017年我國成為國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）正式成員，因此今后在藥物研究中必須遵循ICH發布的指導原則（guideline）。國外發布的許多指導原則有助于推動我國藥物行業的發展，然而這些內容在我國現行教材中少有提及。例如，隨著對藥理學和毒理學的深入研究，藥物安全得到了空前的重視。針對基因毒性雜質，歐洲藥物管理局EMEA 率先發布了相關指導原則，此后美國FDA 和ICH 也相繼發布了相關指南。因此建議授課老師在講解N-羥基苯胺、N-酰化氨基苯、氮雜芳基N-氧化物、醛類、苯胺、亞硝基胺、硝基化合物、肼、偶氮、鹵代烯烴、烷烴、環烷烴鹵代物等具有警示結構的化合物時，需要提醒同學們格外注意基因毒雜質及其控制策略，讓學生們將相關風險時時牢記于心，避免今后工作中的失誤。

傳統藥物化學課程培養的是面向生產型制藥企業的人才。學生主要學習的是已上市藥物的結構、合成方法、理化性質和構效關系等，但對藥物的研發及新藥研究方法介紹較少。隨著我國醫藥產業的發展，創新藥物研發速度加快，從2008—2018年，我國創新藥臨床申報數量總體呈現快速增長趨勢，醫藥產業需要更多更高層次的新藥研發人員，目前的藥物化學教學難以滿足當前社會的需求。因此需要在傳統的藥物化學教學中結合當前科學發展水平，緊跟前沿技術，諸如在藥物新靶點、計算機輔助藥物設計等內容需要利用相關工具和數據庫輔助進行文獻跟蹤，為學生形成系統的藥物創新思維打下堅實的理論基礎。

2 藥劑學中的文獻跟蹤

藥劑學是藥學專業另一門專業核心課程。它是研究藥物制劑基本理論、處方、生產技術及合理應用的科學。藥品作為一種特殊的商品，其質量必須符合國家法定標準，而非僅僅從技術角度考慮自行設計。《中華人民共和國藥典》（簡稱藥典）是我國藥品生產、使用和監督中的法定依據。隨著技術和藥物行業的發展，我國藥典每5年修訂一次，現行版藥典是2020 版。而教材的出版與藥典不同步，因此往往導致某些內容與藥典不一致。此外藥品生產必須遵循《藥品生產質量管理規范》（Good Manufacture Practice ，GMP），GMP 也在不斷修訂，相關的技術方法也需要根據相關法規作出調整。以我國大多數醫藥院校采用的全國高等學校藥學類專業規劃教材《藥劑學》（人民衛生出版社）和《GMP概論》（中國醫藥科技出版社）為例，見表1。從表1 可見，通常教材與藥典和相關法律法規的出版或發布時間不一致，通常有1—2年甚至更長的滯后時間。在教材與藥典或現行法規內容不一致時，應以藥典或現行法規為準。如第7 版藥劑學第十章滅菌制劑與無菌制劑中“注射用水的收集保存”“采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環或4℃以下存放”，然而，我國2010 版GMP規定，注射用水須“采用70℃以上保溫循環”，這一重要技術細節直到第8 版教材才修訂。再如2020 版藥典體現了仿制藥質量和療效一致性評價的成果轉化，新增了溶出度測定法，增加了流池法和往復筒法，而第8 版藥劑學仍然按照2015版藥典介紹溶出度評價方法。

表1 各出版物時間對比

從上述不一致的內容，可得出從2011～2021年這10年中，我們的教材落后于國家相關法規和標準。

此外，隨著技術的進步，某些傳統的技術方法已經不適宜于當前質量和工藝設計理念。如2020年5月，NMPA發布《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求》，該通知明確提出，“為了有效控制熱原（細菌內毒素），需加強對原輔包、生產過程等的控制，注射劑生產中不建議使用活性炭。”其原因是當前注射級原料藥和輔料的質量已經得到空前提高，其微生物和內毒素均可控制在較低的水平，因此通過合理的工藝、環境控制，無須活性炭就可以生產出合格的產品；而且現代研究表明，活性炭對熱原的吸附并不具有特異性，可重現性差，添加活性炭還可能引入新的雜質，因此添加活性炭的風險大于效益，所以國內外行業內均已達成共識，不建議在注射劑生產中添加活性炭。但我們的教科書包括目前采用的第8 版藥劑學仍然介紹“在注射劑制備中，采用活性炭吸附法去除熱原。活性炭的常用量為0.1～0.5%”。此外在無菌工藝驗證方面，國家藥品監督管理局于2020年12月30 日發布了新的指南《化學藥品注射劑滅菌和無菌工藝研究及驗證指導原則（試行）》，其要求與舊版也大有不同。以上問題都需要等待下一版教材修訂時進行修改。

3 GMP 概論中的文獻跟蹤

GMP 概論是藥學專業一門重要的專業基礎課。GMP是世界各國普遍采用的對藥品生產全過程進行監督管理的技術規范，是保證藥品質量和用藥安全的可靠措施。世界上的主要國家均實行強制GMP 認證管理，因此具有很強的政策導向。藥監部門會根據業界動態和技術發展，定期或不定期修訂GMP。如2015年英國發布了世界上第一個數據完整性指南，2016年我國即在實際工作中采用了相關要求，但至今第4 版《GMP概論》中仍無提及。在GMP監管中，部分企業通過GMP認證后，但在執行中疏于管理，從而造成多起質量事故，如2006年的齊齊哈爾第二制藥廠假藥事件和2018年爆出的吉林長春長生疫苗事件。因此SFDA 于2016年將GMP 認證權下放省局，國家局加強飛行檢查力度。這不是意味著監管放松，而是轉為動態的事中和事后監督，監管力度反而更強，保證藥品安全。但我們當年使用的教材《GMP教程（第3 版）》中第15 章中仍沿用舊版文件，“國家食品藥品監督管理部門主管全國藥品GMP 認證工作”。直至2019年第4 版《GMP 概論》修訂相關內容，而這距實際規定變更時間已過了大約3年。在藥物發運中，歐盟最早于2013年發布了藥品優良運銷規范（Good Distribution Practice,GDP）,PIC/S 也依據歐盟版本發布了GDP 指南。目前我國許多醫藥企業的產品遠銷歐盟、美國等國家和地區，在此過程中必定涉及GDP相關內容，而當前第4 版《GMP概論》僅僅在第十二章簡單介紹了藥品的發運，若能簡單介紹國外的最新藥品輸送環節的相關法規將有利于學生開闊眼界，也有利于我國醫藥企業走向世界。

4 對策與討論

4.1 文獻跟蹤對策

醫藥類文獻種類較多，包括但不限于期刊、專利、學位論文、標準、科技報告等。除此以外，與醫藥相關的指導原則（guideline）是醫藥行業比較特殊的文獻，如EMA、FDA、NMPA 以及ICH 均會發布相關的技術指南。指導原則通常由本行業內專家集體討論后共同制訂，由政府主管部門或者相關組織發布，是本行業較權威的參考資料，用于指導藥物的研發、生產和應用。

對不同文獻的跟蹤有不同的方法，有些數據庫和網站會提供相關的工具用于文獻跟蹤。以較常用的Web of Science 數據庫為例，在該數據庫中注冊后，在檢索某課題后，只要點擊“創建追蹤”即可定制追蹤服務，根據頁面提示可設置跟蹤頻率（每天、每周、每月），系統即可定期將符合檢索條件的最新文獻信息發送到指定電子郵箱，大大減少了跟蹤檢索的工作量。而最新的法規和指導原則往往最先發布在官方網站，需要任課老師需要經常瀏覽相關網頁，如我國藥物審評中心網站（http://www.cde.org.cn/）、美國FDA 網站（https://www.fda.gov）等，可將此類網站在瀏覽器中收藏，定期瀏覽。此外，美國FDA 網站也可設置文獻跟蹤，如對于指導原則，在其網頁內點擊“Subscribe to Email Update”，填寫Email 后，即可在有更新的指導原則時收到電子郵件通知。此外還可以利用RSS 平臺進行文獻跟蹤。不同文獻類型、網站和數據庫提供的文獻跟蹤工具不一樣，無法按照統一的方法進行跟蹤，但為了提高跟蹤的便利性，我們傾向于采取類似前文所述的工具進行跟蹤。這樣既可以在第一時間獲取相關文獻，又能減少檢索工作量。

4.2 討論

通過以上3 門課程我們可以看到，由于法律法規的修訂、技術進步或行業發展等原因，藥物研發、生產、銷售和使用中許多管理規定、技術標準、指導原則等會發生改變，而我們的教材因修訂時限問題無法及時更新。因此為了向同學們傳授正確的和具有時效性的專業知識，教師有必要跟蹤相關文獻，及時更新當前的知識點，并向學生告知，這不僅有利于學生學到具有時效性的專業知識，而且還給學生樹立一個終生學習的榜樣，有助于同學們走上工作崗位后，保持學習的熱情，跟蹤行業動態，培養以社會需求為目標的人才。此外要加強培養本科生的檢索和閱讀能力。另一方面，本科學生限于文獻檢索能力和知識眼界問題，難以自行跟蹤相關文獻，這也是需要教師更多承擔相關文獻跟蹤工作的原因。

由于藥學類課程涉及內容較多，各校老師文獻跟蹤能力參差不齊，建議高等醫藥院校各教材編委會建立專門的網站，給教材編委和具有一定權限的授課教師授權，當本課程涉及的相關內容與現行法定標準或行業指南有較大差異時，用戶可在該網站上發布更新內容提醒，這樣既減輕了廣大教師的工作量，又可避免文獻跟蹤失誤。