Brich 還原應(yīng)用于不同萘滿酮衍生物的合成

張 宇，熊 蕓，劉生鵬，吳曉宇

武漢工程大學(xué)化工與制藥學(xué)院，綠色化工過程教育部重點實驗室（武漢工程大學(xué)），湖北 武漢 430205

Brich 還原反應(yīng)由Arthur Birch 發(fā)現(xiàn)并提出［5］，此反應(yīng)能夠針對分子內(nèi)的苯環(huán)或雜環(huán)結(jié)構(gòu)進(jìn)行還原，減少分子內(nèi)不飽和鍵的數(shù)量。

具有雙甲氧基取代的萘環(huán)結(jié)構(gòu)有機(jī)物能夠轉(zhuǎn)化形成極具價值的醫(yī)藥中間體，如5-甲氧基-2-萘滿酮（1）、7-甲氧基-2-萘滿酮（2）、8-甲氧基-2-萘滿酮（3）、6-甲氧基-2-萘滿酮（4），見圖1。這類結(jié)構(gòu)在進(jìn)行Brich 還原反應(yīng)時，其單環(huán)上的取代位置與還原方式有且僅有1 種，產(chǎn)物為二氫化萘結(jié)構(gòu)，該中間體極不穩(wěn)定，在質(zhì)子的環(huán)境中會轉(zhuǎn)變?yōu)檩翝M酮結(jié)構(gòu)［6］。

圖1 四種萘及萘滿酮結(jié)構(gòu)Fig.1 Four naphthalene and tetralone structures

其中結(jié)構(gòu)1 為治療帕金森綜合征藥物鹽酸羅替戈汀的重要中間體［7］，結(jié)構(gòu)2 為阿片類生物堿鎮(zhèn)痛藥地佐辛的重要中間體［8］，結(jié)構(gòu)3 為新抗炎鎮(zhèn)痛藥萘普生及萘丁美酮的中間體［9-11］，結(jié)構(gòu)4 能夠作為嵌入型拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ（TopoⅡ）抑制劑藥物氨柔比星的合成原料［12］。結(jié)構(gòu)1 及其Brich 還原法合成已被廣泛報道，并以此奠基了諸多衍生物的Brich 還原法合成［13］，結(jié)構(gòu)2 及其Brich 還原法合成僅在部分專利中有所提及，而結(jié)構(gòu)3 和結(jié)構(gòu)4 的Brich 還原法目前還沒有報道。本文以4 種萘結(jié)構(gòu)，1，6-二甲氧基萘（1’）、2，7-二甲氧基萘（2’）、1，7-二甲氧基萘（3’）、2，6-二甲氧基萘（4’）為原料，進(jìn)行Brich 還原法合成對應(yīng)的4 種產(chǎn)物，并試圖探尋結(jié)構(gòu)與收率的規(guī)律。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

1.1.1 試劑 在試驗過程中用到的主要試劑：1，6-二甲氧基萘、2，7-二甲氧基萘、1，7-二甲氧基萘、2，6-二甲氧基萘（分析純，阿拉丁生化科技股份有限公司）；金屬鈉（西亞試劑有限公司）、濃鹽酸（西隴科學(xué)股份有限公司）；無水乙醇、環(huán)己烷、亞硫酸氫鈉、碳酸氫鈉、乙酸乙酯（工業(yè)級，武漢格奧化學(xué)技術(shù)有限公司）。

1.1.2 儀器 核磁共振儀（Agilent 400MR 型，安捷倫科技有限公司）；電子天平（AL204 型，梅特勒-托利多儀器有限公司）；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器（RE-52C 型，鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司）。

1.2 Brich 還原反應(yīng)機(jī)理

Brich 還原在針對苯環(huán)進(jìn)行反應(yīng)時，若環(huán)上存在取代基，還原反應(yīng)的區(qū)域選擇性與取代基的類型有較大的關(guān)聯(lián)，如果是供電子取代基（electron donating group，EDG），如烷基及烷氧基，反應(yīng)速率比沒有取代基的芳環(huán)反應(yīng)速率要慢，但這類取代基相對穩(wěn)定，生成產(chǎn)物的取代基部分不會發(fā)生還原反應(yīng)。當(dāng)取代基是吸電子基團(tuán)（electron withdrawing group，EWG）時，如硝基或鹵素，結(jié)果剛好相反，反應(yīng)速度會加快，同時部分生成產(chǎn)物中的取代基會發(fā)生還原或消去反應(yīng)［14］。詳細(xì)的Brich 還原反應(yīng)機(jī)理見圖2。

1.3 二氫化萘衍生物的合成

分別稱量4 種原料（3.77 g，20 mmol）并分別加入到裝有溫度計、回流冷凝管、磁子和恒壓滴液漏斗的100 mL 四口燒瓶中，加入50 mL 無水乙醇作為溶劑，開動磁力攪拌與冷凝，并加熱至75 ℃。同時切取并稱量金屬鈉（2.76 g，120 mmol），分為2份（1.84 g，0.92 g），待原料溶解完畢并升溫至75 ℃后，開始向溶液中加入小塊狀金屬鈉（1.84 g，少量多次投料），金屬鈉的加入反應(yīng)會釋放大量熱量，監(jiān)控溫度計并維持反應(yīng)溫度在75 ℃左右。待金屬鈉完全消溶后，補(bǔ)加第2 份金屬鈉（0.92 g，少量多次投料），隨著金屬鈉投入量的增加，溶液顏色會逐漸變淡，再逐漸加深，最后呈紅褐色透明液體。待所有金屬鈉溶解完畢，再補(bǔ)加20 mL 無水乙醇，反應(yīng)1 h。

分娩期做好心理護(hù)理可有效實行精神預(yù)防性無痛分娩，在進(jìn)行護(hù)理過程中，通過親切交談，了解她們的思想狀況和對妊娠分娩生理常識的掌握情況，以便在分娩過程中有針對性地進(jìn)行護(hù)理。認(rèn)真觀察產(chǎn)程，了解產(chǎn)程進(jìn)展及產(chǎn)婦心理動態(tài)，解答她們的疑問并及時指導(dǎo)她們正確運(yùn)用產(chǎn)力的方法。尤其要告知產(chǎn)婦保持情緒鎮(zhèn)定，精神放松，分娩或許會無痛或疼痛輕微。

待反應(yīng)結(jié)束后滴加水20 mL 猝滅反應(yīng)，并在75 ℃減壓旋蒸除去溶劑，將得到的產(chǎn)物用50 mL蒸餾水充分溶解并分層，使用環(huán)己烷進(jìn)行多次洗滌，合并有機(jī)層，除去溶劑，得到二氫化萘衍生物的粗品。

1.4 萘滿酮結(jié)構(gòu)的合成與提純

將得到的二氫化萘衍生物的粗品使用40 mL環(huán)己烷充分溶解，并加入安裝有冷凝管、溫度計的100 mL 三口燒瓶中，再往其中加入16 mL 蒸餾水溶解的4 mL濃鹽酸。在70 ℃冷凝回流，反應(yīng)1.5 h。

產(chǎn)物的提純利用其特殊的環(huán)酮結(jié)構(gòu)，即其能夠與NaHSO3發(fā)生加成反應(yīng)而生成一種特殊結(jié)構(gòu)的鈉鹽，該鈉鹽能夠被Na2CO3分解重新形成環(huán)酮結(jié)構(gòu)［15］。

將反應(yīng)液中的溶劑分離后，使用NaHSO3（4.16 g，40 mmol）的飽和溶液溶解，并加入等體積的乙酸乙酯，攪拌出現(xiàn)穩(wěn)定的黃白色絮狀沉淀，將其過濾后，使用乙酸乙酯洗滌，去除有機(jī)雜質(zhì)。再將得到的黃白色絮狀沉淀使用Na2CO3（4.24 g，40 mmol）的飽和溶液溶解，白色沉淀溶解均勻后，用乙酸乙酯萃取有機(jī)層，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液和食鹽水洗滌，干燥有機(jī)層，以此完全去除無機(jī)鹽雜質(zhì)，將有機(jī)雜質(zhì)與無機(jī)鹽雜質(zhì)完全去除后，能夠得到需要的環(huán)酮結(jié)構(gòu)產(chǎn)物。

在該步驟中，能夠得到萘滿酮結(jié)構(gòu)產(chǎn)物，根據(jù)核磁結(jié)果顯示，經(jīng)過純化的產(chǎn)物有且僅有一種，這種結(jié)構(gòu)僅與底物上的甲氧基位置有關(guān)，不會受到其他因素的影響，這與其他反應(yīng)方式相比，具有極佳的指向性，同時收率也較高。

2 結(jié)果與討論

2.1 四種萘滿酮結(jié)構(gòu)的收率分析

分別以1’、2’、3’、4’為原料合成1、2、3、4 的Brich 還原反應(yīng)如圖3 所示。

圖3 四種甲氧基萘結(jié)構(gòu)的Brich 還原反應(yīng)Fig.3 Brich reduction of four methoxynaphthalene structures

4 種結(jié)構(gòu)對應(yīng)產(chǎn)物的收率如圖4 所示。

圖4 四種萘滿酮結(jié)構(gòu)的收率對比Fig.4 Yields of four tetralone structures

由 圖4 可 知，結(jié) 構(gòu)1、2、3、4 的 收 率 分 別 為84.3%、81.7%、83.4%、80.2%，其中結(jié)構(gòu)1、3 的收率相似，結(jié)構(gòu)2、4 的收率相似，產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因跟取代基的位置有一定的關(guān)系，結(jié)構(gòu)1、3 的苯環(huán)取代基分別處于滿酮的鄰位，而結(jié)構(gòu)2、4 的苯環(huán)取代基分別處于滿酮的間位，具有相同取代位置的結(jié)構(gòu)收率基本一致。同時結(jié)構(gòu)1、3 的收率比結(jié)構(gòu)2、4的收率要高，這是由于鄰位位置的甲氧基苯不容易被金屬鈉還原，而間位取代位置的底物具有對稱結(jié)構(gòu)，2 個苯環(huán)結(jié)構(gòu)均有被還原的可能，所以結(jié)構(gòu)2、4 的收率會比結(jié)構(gòu)1、3 的收率低些。

取代基的種類與數(shù)量也會影響到收率，參考其他文獻(xiàn)中具有不同取代基及位置萘滿酮制備的收率數(shù)據(jù)，如使用同是供電子基團(tuán)的異丙氧基取代萘［16］，以及鄰對位的兩個甲氧基取代萘［17］，和苯環(huán)上無取代基的萘［18］，以及存在長鏈烷烴取代基的萘，分別為叔丁基和異丙基型［19］及雙叔丁基型［20］，這些結(jié)構(gòu)發(fā)生Brich 還原反應(yīng)制備萘滿酮收率數(shù)據(jù)統(tǒng)計見表1。

如表1 所示，其中收率最高的為無取代的結(jié)構(gòu)，如表1 中序列5 的結(jié)構(gòu)，即苯環(huán)上沒有任何取代基，這種結(jié)構(gòu)的苯環(huán)側(cè)最為穩(wěn)定，相關(guān)副反應(yīng)最少，收率最高，為91.2%；其次為本研究開展實驗中的兩種單取代結(jié)構(gòu)，如表1 中序列1、2 的結(jié)構(gòu)，收率為80%左右，受取代位置的影響，收率會有所區(qū)別；再次為雙取代結(jié)構(gòu)，如表1 中序列4 的結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)的苯環(huán)上由于存在2 個甲氧基取代，該結(jié)構(gòu)擁有2 種單取代結(jié)構(gòu)的所有特點，導(dǎo)致副反應(yīng)變多，使收率降低，為76.0%；收率最低的為異丙氧基取代結(jié)構(gòu)，如表1 中序列6 的結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)盡管只是單取代，但取代基較甲氧基更為不穩(wěn)定，碳鏈更長，收率僅為65.0%，同時，單烷烴類的取代基型收率均高于甲氧基，分別為叔丁基（序列8 中的結(jié)構(gòu)）和異丙基型（序列7 中的結(jié)構(gòu)）兩種類型，反應(yīng)收率維持在85%左右，其中異丙基型的收率略低于叔丁基型。雙β 取代型的反應(yīng)可以發(fā)生，但收率非常低，即雙異丙基型可以在一定程度上維持環(huán)的穩(wěn)定，但副反應(yīng)仍較多，導(dǎo)致收率僅為20.3%。從以上對比發(fā)現(xiàn)，即生成萘滿酮結(jié)構(gòu)的Brich 還原反應(yīng)收率會受到底物苯環(huán)側(cè)取代基的種類、數(shù)量、位置、鏈長的影響，其中取代基數(shù)量越多收率越低；鄰位取代的收率高于間位取代；取代基碳鏈越長收率越低；取代基越穩(wěn)定收率越高。

表1 取代基種類及位置對于萘滿酮收率的影響Tab.1 Effect of substituents on yield of tetralone

2.2 4 種萘滿酮結(jié)構(gòu)的核磁數(shù)據(jù)

采用核磁共振鑒定產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)作溶劑，分別測定4 種產(chǎn)物的1H 及13C 譜，所用溶劑為CDCl3。

結(jié)構(gòu)1，即5-甲氧基-2-萘滿酮的核磁數(shù)據(jù)為：1H NMR（400 MHz，Chloroform-d）δ7.22-7.14（m，1H），6.78（dd，J=8.4，1.1 Hz，1H），6.73（dd，J=7.7，1.2 Hz，1H），3.85（s，3H），3.57（d，J=1.2 Hz，2H），3.12-3.04（m，2H），2.52（t，J=6.8 Hz，2H）。

13C NMR（101 MHz，Chloroform-d）δ211.02，211.00，156.39，134.95，127.52，124.94，120.43，108.47，55.42，44.62，37.84，20.92。

結(jié)構(gòu)2，即7-甲氧基-2-萘滿酮的核磁數(shù)據(jù)為：1H NMR（400 MHz，Chloroform-d）δ7.13（d，J=8.3 Hz，1H），6.75（dd，J=8.3，2.6 Hz，1H），6.66（d，J=2.7 Hz，1H），3.78（s，3H），3.54（s，2H），2.99（t，J=6.7 Hz，2H），2.53（t，J=6.7 Hz，2H）。

13C NMR（101 MHz，Chloroform-d）δ210.52，158.53，134.51，128.71，128.50，113.49，112.27，55.26，55.25，45.13，38.51，27.43。

結(jié)構(gòu)3，即8-甲氧基-2-萘滿酮的核磁數(shù)據(jù)為：1H NMR（400 MHz，Chloroform-d）δ7.49（d，J=2.8 Hz，1H），7.17-7.10（m，1H），7.02（dd，J=8.4，2.8 Hz，1H），3.80（s，2H），2.91-2.83（m，2H），2.61（dd，J=7.2，5.8 Hz，2H），2.14-2.03（m，2H）。

13C NMR（101 MHz，Chloroform-d）δ198.16，158.25，137.05，133.29，129.93，121.58，109.05，55.38，38.93，28.81，23.45。

結(jié)構(gòu)4，即6-甲氧基-2-萘滿酮的核磁數(shù)據(jù)為：1H NMR（400 MHz，Chloroform-d）δ6.98（dd，J=8.3，1.2 Hz，1H），6.77-6.68（m，2H），3.75（d，J=0.8 Hz，3H），3.46（d，J=1.1 Hz，2H），3.01-2.93（m，2H），2.51-2.43（m，2H）。

13C NMR（101 MHz，Chloroform-d）δ210.66，158.43，137.84，129.00，125.11，113.14，112.21，55.18，44.11，38.01，28.52。

3 結(jié) 論

本文采取Brich 還原法對4 種不同結(jié)構(gòu)的二甲氧基萘結(jié)構(gòu)進(jìn)行還原制備得到4 種對應(yīng)的萘滿酮結(jié)構(gòu)，其收率分別為84.3%、81.7%、83.4%、80.2%，并通過1H 及13C 譜進(jìn)行結(jié)構(gòu)確定，其中2 種萘滿酮結(jié)構(gòu)的合成首次見諸報道。本研究的實驗收率和文獻(xiàn)合成萘滿酮收率的總結(jié)發(fā)現(xiàn)，生成萘滿酮結(jié)構(gòu)的Brich 還原反應(yīng)收率會受到底物苯環(huán)側(cè)取代基的種類、數(shù)量、位置、鏈長的影響，其中取代基數(shù)量越多收率越低；鄰位取代的收率高于間位取代；取代基碳鏈越長收率越低；取代基越穩(wěn)定收率越高。本研究為利用Brich 還原法高效合成相應(yīng)萘滿酮提供了思路。