流動化學用于可逆失活自由基聚合的研究進展

周 楊， 全欽之， 陳 茂

（復旦大學高分子科學系, 聚合物分子工程國家重點實驗室, 上海 200433）

在過去幾十年里，可逆失活自由基聚合（RDRP）得到了巨大進展。人們發展了可逆加成-斷裂鏈轉移自由基聚合（RAFT）[1]、原子轉移自由基聚合（ATRP）[2,3]、氮氧調控自由基聚合（NMP）[4]，對聚合物分子量、分子量分布、聚合物結構實現了有效調控。近年來，隨著前沿領域高速發展，越來越多科研成果表明結構精確的聚合物對提高材料（如固體電解質材料、藥物傳遞材料、信息儲存材料等）性能起到關鍵作用。然而，可控自由基聚合受多種參數共同影響，對非高分子合成專業的使用者而言，常常需要經歷多次嘗試才能獲得目標結果。此過程不僅使研發效率受限、成本上升，其分析難度還因體系復雜程度的上升而大幅提升。對此，結合RDRP 方法，研發合成效率高、操作簡便、適用范圍廣（包括不同合成條件、規模、聚合物種類、拓撲結構等）的先進合成手段尤為重要。

與傳統的間歇式反應器（如反應瓶、反應釜）相比，流動化學反應器的比表面積更大、傳質/傳熱效率更高、更適用于模塊化操作、無放大效應等優點[5,6]，在有機合成[7-9]、分析化學[10]、生物醫藥[11,12]等領域已展現出獨特的合成優勢。實際上，在上世紀60 年代，美國的Szwarc 教授曾利用毛細管作為流動反應器對苯乙烯的陰離子聚合進行研究[13]，通過精確控制反應液流速和保留時間，闡述了苯乙烯陰離子聚合的動力學過程。此后，類似的流動反應裝置在可控聚合領域并未受到重視。近年來，流動化學技術在高分子合成領域中的應用備受關注。以流動反應裝置為合成平臺，不僅顯著提升了聚合效率，還實現了對聚合物分子量、分子量分布、序列結構以及拓撲結構的有效調控[14]。與此同時，流動化學反應裝置還能與計算機設備、在線監測設備等連接，實現程序化操作，進一步推動了具有自動化、自優化、高通量等技術特征的聚合物合成[15,16]。

近年來，多位研究者已從聚合方法、流動反應器特征等角度對流動聚合體系進行了總結[17-19]。鑒于流動化學用于可逆失活自由基聚合的例子主要集中在熱引發、光引發的反應體系，本文將結合相關研究報道，向讀者介紹流動化學在上述體系中的研究進展，以及流動聚合在定制化高分子合成、高通量RDRP、自優化RDRP 三個方面的研究近況，希望能夠為高分子合成、流動合成等領域的研究者們提供有用的信息。

1 流動化學用于可逆失活自由基熱聚合

到目前為止，研究者已成功實現將流動化學與RAFT、ATRP、NMP 等RDRP 的結合。在反應機理上，RDRP 通常利用引發劑在加熱條件下產生碳自由基引發單體聚合，生成增長鏈自由基。隨后，增長鏈自由基與鏈轉移試劑或催化劑等相互作用，生成休眠種，從而降低自由基濃度，避免發生不可逆鏈終止。在一定條件下，休眠種能夠可逆分解產生自由基，并再次引發鏈增長，實現可控聚合。其中，RAFT 以高鏈轉移常數的硫代羰基硫類分子為鏈轉移試劑；ATRP 使用銅鹽為催化劑，活化的烷基鹵代物為引發劑；NMP 采用氮氧穩定自由基作為調控劑。流動反應裝置高效的傳質/傳熱能力有利于確保溫度穩定，特別是對于大量放熱的聚合反應而言，可避免局部溫度過高導致的副反應，從而提高聚合反應的可控性。

1.1 可逆加成-斷裂鏈轉移自由基聚合（RAFT）

2010 年，Seeberger 課題組[20]首次報道了在流動反應裝置中以N-異丙基丙烯酰胺（NIPAM）為單體、三硫代碳酸酯為鏈轉移劑的均相連續流動RAFT 反應。受益于流動反應裝置的大比表面積、高傳質/傳熱效率，該反應在90 ℃加熱條件下僅需1 h 便可達到88%的單體轉化率，且數均分子量（Mn= 21.5×103）和分子量分布（?= 1.15）均能得到良好控制。而在反應瓶中，相同反應時間內單體的轉化率僅為40%。隨后，Hornung 課題組[21,22]在連續流動條件下實現了N,N-二甲基丙烯酰胺（DMAA）、丙烯酸正丁酯、醋酸乙烯酯、甲基丙烯酸甲酯和苯乙烯的RAFT 反應。通過使用不同的熱引發劑和鏈轉移劑、不銹鋼反應管為流動聚合裝置，他們以80%～100%的單體轉化率成功合成了分子量分布（?= 1.1～1.3）較窄的聚合物。此外，該課題組還利用流動反應裝置可模塊化組裝、可在線檢測的特點，將RAFT 流動反應器與氨解流動反應器、紫外光譜檢測器聯機，從而實現了聚合物中硫代羰基硫端基的在線去除[23]。該流動合成方法不僅無需分離或處理聚合物中間體，還能通過紫外光譜檢測器對反應進程實施在線監測，有效提高合成效率。

2015 年，蘇州大學程振平和張麗芬課題組[24]使用4-氰基-4（硫代苯甲酰硫基）戊酸（CTBAOOH）為鏈轉移試劑和穩定劑、偶氮二異丁腈（AIBN）為熱引發劑，在流動反應器中成功實現了無外加表面活性劑的RAFT 乳液聚合，最終得到穩定的聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）乳膠粒。同年，該課題組[25]還利用兩個流動反應器串聯的方式成功合成了雙親水的聚（3-甲基丙烯酸磺丙酯鉀鹽）-b-聚（聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯）嵌段聚合物（PSPMA-b-PPEGMA）。首先，在70 ℃加熱條件下，采用CTBAOOH 為鏈轉移試劑、2,2 偶氮雙[2-(2-咪唑啉-2-基丙烷]二鹽酸鹽（AIBI）為熱引發劑，對乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯（SPMA）進行聚合，2 h 內單體轉化率達到98%以上。隨后，以得到的PSPMA 為大分子引發劑，與溶有聚乙二醇甲醚甲基丙烯酸酯單體（PEGMA）和AIBI 的溶液在線混合后，并流入第2 個流動反應器中進行擴鏈聚合，得到PSPMA-b-PPEGMA（圖1（a））。

2017 年，Junkers 課題組[26]通過優化反應器體積和反應物濃度，以不同數量的流動反應器進行串聯，搭建了模塊化的聚合裝置。該裝置能夠以接近100%的單體轉化率聚合得到均聚物、二嵌段、三嵌段和四嵌段共聚物（圖1（b）），并能通過簡單延長搜集時間對可控聚合進行放大，其放大過程對聚合物分子量及其分布沒有顯著影響，運行1 d 可得到150 g 四嵌段共聚物，表現出連續流動技術在復雜高分子合成方面的應用潛力。

圖1 （a）PSPMA-b-PPEGMA 的快速流動合成[25]；（b）串聯流動反應器合成多嵌段聚合物[26]Fig. 1 （a） The rapid flow synthesis of PSPMA-b-PPEGMA[25]; （b） Multistage reactor concept for the synthesis of multiblock copolymers[26]

1.2 原子轉移自由基聚合(ATRP)

2000 年，香港中文大學朱世平課題組[27]成功開發了一種負載金屬催化劑的硅膠填充柱流動反應器，并用于甲基丙烯酸甲酯（MMA）的ATRP（圖2）。該研究表明在流動聚合中，單體轉化率呈現一級動力學特征，分子量隨著轉化率線性增加。該反應器在長達100 h的使用過程中能保持良好的催化穩定性，成功展示了流動反應技術在ATRP 方法中的應用前景。此外，他們發現在填充柱反應器中存在聚合物回流混合、硅膠孔對聚合物截留的現象，對聚合物分子量分布變寬進行了合理解釋。

圖2 硅膠填充柱流動反應器示意圖[27]Fig. 2 Schematic illustration of the packed column flow reactor[27]

2007 年，Noda 等[28]探索了在不同流速、溫度、單體/引發劑比例情況下，MMA 在流動反應器中的ATRP。研究表明單體轉化率與分子量呈線性相關，并且聚合物數均分子量最終達到1.1×104，分子量分布保持在1.1 左右。在相同的實驗條件下，以反應瓶為裝置，他們得到了和流動聚合相當的單體轉化率，但流動聚合能提供更低的分子量分布。

2014 年，Parida 等[29]報道了流動反應器中溫度、壓力和流體剪切速率等因素對2-(二甲氨基)甲基丙烯酸乙酯（DMAEMA）可控自由基聚合的影響。他們發現增大壓力能顯著增加單體轉化率（增加幅度約12.5%）和聚合物數均分子量（增加約5×103），并能降低聚合物的分子量分布（在0.1 MPa 時，?= 1.52；在10 MPa 時，?=1.44）。同年，該課題組還研究了管式微反應器的直徑、幾何形狀等因素對DMAEMA 的ATRP 的影響[30]。結果表明增加反應器直徑能夠提高聚合物的單位時間產量，但混合效果會顯著下降，并導致單體轉化率降低、分子量分布變寬。他們比較了常見的線圈形反應器（CT）和逆變器形反應器（CFI）對聚合結果的影響，發現在逆變器結構的反應器中，每次彎曲都能引起流體旋轉，破壞層流形成，從而大大提高混合效率，該結果表明在流動聚合中，除了反應條件篩選，反應器結構設計也是優化聚合結果的有力手段。

1.3 氮氧調控自由基聚合（NMP）

2005 年，Cunningham 課題組[31]首次報道了將流動反應器用于苯乙烯的氮氧調控自由基乳液聚合。首先，苯乙烯單體在四甲基哌啶氧化物的引發下進行本體聚合，并在低單體轉化率下與水混合形成細乳液。隨后，將反應液導入至167 m 長的不銹鋼管反應器中進行后續聚合。在該體系中，苯乙烯表現出與間歇式反應器類似的聚合反應動力學，Mn隨轉化率線性增加，并成功實現了擴鏈反應。基于上述研究，他們于2010 年對方法進行了改進[32]，將所有反應步驟都在流動反應器中進行，成功制備了聚苯乙烯-b-聚(丙烯酸丁酯)二嵌段、聚苯乙烯-b-聚(丙烯酸丁酯)-b-聚苯乙烯三嵌段共聚物。

2007 年，Serra 課題組[33]研究了苯乙烯、丙烯酸正丁酯的連續流動氮氧調控自由基聚合。苯乙烯和丙烯酸正丁酯聚合的反應焓分別為-70 kJ/mol 和-78 kJ/mol。苯乙烯的聚合速率常數較低，僅為1 950 mol-1·s-1，因此苯乙烯在間歇式反應器和流動反應器中的聚合結果相近；丙烯酸正丁酯的聚合速率常數高達113 000 mol-1·s-1，能在短時間內大量放熱，而間歇式反應器散熱能力差，導致聚合物分子量分布變寬。反之，流動反應器比表面積大，傳質/傳熱效率高，表現出對高放熱聚合反應的良好控制。隨后，Fukuyama 等[34]通過流動反應器串聯合成了苯乙烯和丙烯酸丁酯的嵌段聚合物，并且探究了甲基丙烯酸甲酯的NMP 連續流動聚合。

2 流動化學用于光控可逆失活自由基聚合

光能夠用于化學反應的外部刺激條件，有著來源廣泛、成本低廉、條件溫和、環境友好等諸多優點。一直以來，光調控活性聚合（photo-RDPR）受到了廣泛關注[35]，該策略不僅能夠對聚合結果（分子量、分子量分布、化學組成）有良好的調控能力，還能夠對聚合物的復雜拓撲結構進行控制[36,37]，因而被用于諸多前沿研究領域，如酶催化聚合[38,39]、表面修飾[40]、功能化水凝膠材料[41]、3D 打印[42]等。然而，根據Lambert-Beer 規則，光照強度隨光程呈指數性衰減，photo-RDRP 的轉化效率受到反應容器尺寸影響。與此同時，隨著聚合反應進行，反應體系黏度會急劇上升，導致傳質/傳熱效率降低，進而影響鏈增長的可控性。與此相比，流動化學反應器能夠采用透明反應管，提供充足且均勻的光照以及高傳質/傳熱效率[43,44]，并對投料比、停留時間、壓力等反應參數實施精確控制[45-46]。

2.1 采用RAFT 試劑的光調控自由基聚合

采用RAFT 試劑的光調控自由基聚合主要分為3 種方式：（1）RAFT 試劑作為引發-轉移-終止劑（iniferter），在光照條件下自發產生碳自由基引發聚合，并通過RAFT 過程維持鏈增長活性（photo-iniferter RDRP）（圖3（a））；（2）引發劑受光照產生自由基，引發聚合并通過與RAFT 試劑鏈轉移、及RAFT 平衡過程維持鏈增長活性（photo-RAFT）（圖3（b））；（3）光催化劑受光照激發至激發態，經單電子轉移誘導RAFT 試劑產生碳自由基引發聚合，并通過RAFT 平衡維持聚合活性，被稱為光引發單電子轉移可逆加成-斷裂鏈轉移自由基聚合（PET-RAFT）（圖3（c））[47-50]。

圖3 （a）Photo-iniferter RDRP，（b）Photo-RAFT，（c）PET-RAFT 的機理示意圖[47-50]Fig. 3 General mechanisms for （a） photo-iniferter RDRP, （b） photo-RAFT and （c） PET-RAFT[47-50]

2015 年，本課題組[51]首次報道了流動反應器中的photo-iniferter RDRP。我們以365 nm 的LED 燈為光源、三硫代碳酸酯為iniferter 試劑，實現了丙烯酰胺類、丙烯酸酯類單體的可控自由基聚合。聚合動力學實驗、光照“開/關”實驗均證明了光照對鏈增長過程的良好控制（圖4（a，b））。該工作比較了不同光照裝置對聚合結果的影響，當使用裝置A（圖4（c））合成高分子量聚合物時，iniferter 在高強度照射下可發生不可逆分解，難以維持其有效濃度，導致分子量分布明顯變寬。為此，我們設計了裝置B（圖4（d）），通過調節光源與反應器距離降低光照強度，成功制備了數均分子量高達10.0×104的低分子量分布（?=1.22）聚合物。2017 年，Junkers課題組[52]利用可見光為光源，實現了連續流動中的photo-iniferter RDRP。在藍光光照條件下，多種甲基丙烯酸酯單體均能在60 min 內實現完全轉化，得到分子量分布（?= 1.20～1.30）較窄的聚合物。

圖4 流動反應條件下的（a）聚合動力學實驗和（b）“開/關”聚合實驗；光照流動反應（c）裝置A 和（d）裝置B 的示意圖[51]Fig. 4 （a） Polymerization kinetics experiment and （b） "on/off" experiment under flow reaction conditions; Schematic illustration of continuous-flow （c） setup A and （d） setup B for photo-CRP[51]

2016 年，Gardiner 等[53]利用商品化光化學流動反應器Vapourtec UV-150 進行了photo-RAFT 研究，揭示了光源波長和光引發劑組合對活性自由基聚合反應的影響。當使用波長為310～380 nm 的紫外光為光源、2-芐基-2-二甲基氨基-1-(4-嗎啉苯基)丁酮為光引發劑時，DMAA 可以在30 min 內達到75%的轉化率，?=1.30。與釜式反應器相比，縮短了光照聚合反應時間，有利于規?；铣?。同年，Junkers 課題組[54]發現photo-RAFT 聚合速率隨著引發劑濃度的增加而上升，但過高的引發劑濃度會導致分子量分布變寬，當RAFT 試劑與光引發劑的物質的量之比為1∶0.25 時，聚合速率相對較快，且分子量分布在1.2 以內。此外，他們在不同溫度下進行了photo-RAFT，結果表明適度升高溫度可以在保持較低分子量分布的情況下提高聚合速率。增加光照強度同樣也會加快聚合速率，但當光照強度大于30 mW/cm2后，聚合速率不再明顯增加。

2018 年，程振平和張麗芬課題組[55]使用水溶性的光引發劑，于流動反應器中實現了PEGMA 在水相中的photo-RAFT。與傳統的間歇式反應器相比，流動反應器可以顯著加速聚合反應，而不失去可控性。此外，該方法還具有條件溫和、無需除氧處理、使用綠色溶劑等優點。

氧氣通常會對可控自由基聚合帶來不利影響，例如自由基活性端失活、光催化劑淬滅等。2016 年，Boyer 課題組[56]使用四苯基卟啉鋅（ZnTPP）作為耐氧型光催化劑，在流動反應器中光照合成了一系列丙烯酸酯和丙烯酰胺均聚物，所得聚合物的分子量可控、分子量分布窄（?＜1.10）。機理研究證明，激發態的ZnTPP可以將氧氣轉化為單線態氧，單線態氧能和二甲基亞砜反應，從而使該聚合體系具有一定的耐氧性（圖5（a，b））。2019 年，該課題組進一步提出利用曙紅Y 和三乙醇胺的光催化體系，串聯多個流動反應器合成二嵌段、三嵌段共聚物。他們在10 min 綠光光照條件下，實現了各種丙烯酰胺、丙烯酸酯類單體近乎完全的轉化，聚合物數均分子量最高達到約10.0×104。對于PDMAA-b-PDMAA-b-PDMAA 三嵌段聚合物，該小型流動聚合平臺可達到300 g/d 的產量（圖5（c，d））。為了解決PET-RAFT 中光催化劑殘留問題，Boyer 課題組[57]將光催化劑（四苯基卟啉）通過紡織染色技術固定在商用棉線上，然后將棉線貫穿光照流動反應器管路，在非均相催化條件下進行PET-RAFT。該方案可經過簡單的溶劑洗滌實現光催化劑分離、回收，并在多次循環實驗中保持良好的光催化效果。

圖5 （a）流動反應器中利用ZnTPP 光催化劑實現耐氧型的PET-RAFT[56]；（b）氧氣存在下的PET-RAFT 機理示意圖[56]；（c）在多個流動反應器串聯的裝置中合成嵌段共聚物的示意圖；（d）連續流動反應器實物圖Fig. 5 （a） Oxygen tolerant PET-RAFT polymerization using ZnTPP photocatalyst in flow reactor[56]; （b） Proposed mechanism for PETRAFT polymerization in the presence of oxygen[56]; （c） Schematic illustration of the photoflow reactor setup for the synthesis of block copolymers; （d） Digital photo of continuous-flow reactor

2.2 光調控原子轉移自由基聚合

2014 年，Junkers 課題組[58]報道了甲基丙烯酸（MAA）在毫米級和微米級連續流動反應器中的光誘導ATRP。在紫外光的照射和溴化銅/三[2-(二甲氨基)乙基]胺的作用下，MAA 在20 min 內可達到90%以上的轉化率。單體轉化隨時間呈一級聚合動力學、高鏈末端保真度、聚合物的低分子量分布（?＜1.2）、以及聚合反應過程中數均分子量隨單體轉化率線性上升等結果，均證明該流動合成方法實現了可控自由基聚合。2016 年，該課題組進一步探索了流動反應器中光誘導ATRP 的單體適用范圍[59]，包括甲基丙烯酸酯、乙基丙烯酸酯、正丁基丙烯酸酯、2-羥乙基丙烯酸酯、2-(2-乙氧基乙氧基)乙基丙烯酸酯，所有單體在20 min 內均可達到76%～94%轉化率、及窄分子量分布（?＜1.2）。通過將反應器體積從2 mL 放大至16 mL，流動合成平臺可以在18 h 內制備超過200 g 聚合物（Mn=3×103，?=1.1）。2015 年，Hawker 課題組[60]在連續流動反應器中使用三(2-苯基吡啶)合銥（Ir(ppy)3）為光催化劑研究了甲基丙烯酸甲酯（MMA）的光調控ATRP。他們篩選了4種具有不同氧滲透率和透明度的聚合物作為流動反應器管材，包括全氟烷氧基樹脂（PFA）、氟化乙丙共聚物（FEP）、聚四氟乙烯（Tefzel）和聚乙烯-三氟氯乙烯（ECTFE 或Halar），重點探究反應器材質對聚合結果的影響，發現氧滲透率最低的Halar 反應器在相同的光照條件下可提供最高的單體轉化率，有利于降低聚合物分子量分布。

2017 年，Miyake 課題組[61]首次將流動聚合策略用于有機光催化劑促進的ATRP（O-ATRP），并對催化劑種類、濃度和單體范圍進行了探究（圖6）。與傳統反應瓶相比，流動反應器能夠在低催化劑用量情況下，提供充足的光照和定量的引發效率，聚合物分子量分布低至?=1.05，有利于大量合成。2020 年，南京工業大學朱寧教授課題組[62]研究了連續流動反應器中吩噻嗪衍生物催化的光誘導ATRP（O-ATRP）。通過將聚合反應從玻璃反應瓶轉移到管式反應器（內徑為1.0～3.0 mm），不僅表觀速率常數提高了3～5 倍，還能更好地控制分子量，并維持窄分子量分布。

圖6 （a）O-ATRP 機理；（b）4 種用于研究流動O-ATRP 的有機光催化劑；（c）光照流動反應裝置示意圖及其合成優勢[61]Fig. 6 （a） Proposed mechanism for O-ATRP; （b） Four kinds of organic photocatalysts used to study O-ATRP under flow conditions;（c） Schematic illustration and advantages of photoflow reactor[61]

2.3 光誘發鈷調控自由基聚合

在鈷調控RDRP 中，鈷絡合物與自由基活性種之間通過可逆失活過程維持鏈增長活性，該過程可由加熱或光照條件刺激引發，能夠用于實現丙烯腈、丙烯酸酯、乙烯酯、氯乙烯、N-乙烯基酰胺等單體的可控自由基聚合[63,64]。醋酸乙烯酯（VAc）和乙烯或1-辛烯（1-Oct）的可控自由基共聚能用于制備功能性聚烯烴。但VAc和α-烯烴共聚速率慢，聚合物中α-烯烴含量低。

2015 年，Junkers 等[65]以乙酰丙酮鈷（Co(acac)2）為調控劑，在紫外光照的流動反應器中成功實現了VAc均聚以及VAc 與1-Oct 的共聚。其中，VAc 的均聚率度相較于反應瓶條件下提升了4 倍，?=1.06～1.21。在共聚方面，他們發現在連續流動反應條件下，玻璃反應瓶中常見的副反應，如烯丙基自由基的生成、自由基之間的偶聯反應，得到了有效抑制，并成功測得了兩種單體的競聚率（rVAc=1.73，r1-Oct=0.01），合成了1-Oct 摩爾分數高達50%的共聚物。

3 流動化學可逆失活自由基聚合的應用

3.1 聚合物的定制化合成

聚合物的序列結構、拓撲結構、分子量分布等因素對聚合物的理化性質、自組裝行為、熱學性能、力學性能等有影響。近些年來，研究者們以流動化學合成為平臺，結合自動化操作、計算機科學等領域知識，利用RDRP 方法成功實現了對上述因素的調控，展示了流動聚合強大的應用潛力。3.1.1 序列結構調控 與無規、嵌段共聚物不同，在梯度共聚物中，單體組成沿共聚物主鏈呈逐漸增加或減少趨勢。梯度共聚物具有較寬的玻璃化轉變溫度區間、較高的臨界膠束濃度、獨特的自組裝行為等特點，在增溶劑、乳液穩定劑、減振材料等方面得以應用。目前，梯度共聚物主要依賴兩類方法進行合成：一鍋合成法和半間歇式加料合成法。一鍋合成法操作簡單，梯度趨勢由單體活性、共聚初始投料比決定，因而梯度序列是自發形成的；半間歇式加料合成法需要重復加料操作，重現性高度依賴于操作細節。這兩種方法的單體適用范圍、梯度趨勢可調節范圍有限，且至今尚難用于RDRP。

最近，本課題組基于PET-RAFT，研發了計算機輔助的流動化學可控梯度共聚，針對多種丙烯酸、丙烯酰胺類單體，成功實現了梯度趨勢可調、分散度低、官能團保真度高的梯度共聚物合成[66]。該合成策略以不同單體在液滴與載流體中的溶解性差異為基礎，即使競聚率相似，也能根據單體的溶解性差異制備梯度共聚物，因此其單體適用范圍顯著不同于傳統合成方法（圖7）。此外，差示掃描量熱（DSC）測試結果表明，在化學組成相同的條件下，梯度聚合物具有較寬的玻璃化轉變溫度區間，且聚合物梯度趨勢越明顯，溫度區間越寬；動態光散射（DLS）測試則證明了梯度序列共聚物存在不同于無規共聚物和嵌段共聚物的溶液自組裝行為。

圖7 （a）電腦輔助的液滴式光照流動聚合裝置；（b）基于單體擴散原理的液滴式光控聚合制備梯度共聚物[66]Fig. 7 （a） Computer-aided droplet-flow setup for photopolymerization; （b） Process for the synthesis of gradient copolymers via the dropletflow photopolymerization based on the monomer diffusion[66]

流動反應可用于合成具有精確單體序列的低聚物[67]?；赑ET-RAFT 的單個單體插入的方法[68]，徐江濤教授課題組[69]在光照條件下通過連續和交替插入不同單體，精確合成了包括5 個單體單元的低聚物。流動合成方式能夠以出色的分離產率（每步產率為82%～95%，5 次迭代后產率為59%），在較短的生產時間內（數天）實現克級產物的制備，為合成序列精確的寡聚物提供了新合成技術。

3.1.2 拓撲結構調控 除了線形聚合物，RDRP 還能用于制備接枝聚合物[70]、刷狀聚合物[71]、（超）支化聚合物[37,72]。這些拓撲結構復雜的聚合物常常具有獨特的理化性質、組裝行為等，在光學材料[73]、藥物遞送[74,75]、新能源[37]等領域具有可觀的研究價值與應用前景。2016 年，Junkers 課題組[76]將光誘導ATRP 與流動合成相結合，成功制備了4、6、及21 臂的星形聚合物，且每個臂可以實現多次擴鏈反應。他們發現微流動反應器不僅可以實現對反應條件的快速篩選，還能對鏈增長實現良好控制。在此基礎上，該課題組進一步研發了連續流動光照聚合，合成了核交聯型星形聚合物[77]。在流動合成過程中，首先通過光誘導ATRP 合成聚丙烯酸甲酯（Mn=2.6×103，?=1.12），然后加入1,4-丁二醇二丙烯酸酯作為交聯劑，無需純化，直接合成星形聚合物（Mw=17.04×104，33 臂）。通過將2 個平行的流動反應器（用于合成不同線性聚合物作為臂的前體）連接到第3 個流動反應器上，可制備由聚丙烯酸甲酯和聚丙烯酸芐酯組成的星形聚合物（Mw=18.93×104，33 臂）。

2021 年，Boyer 課題組[78]開發了制備接枝和支化聚合物的連續流動聚合方法。如圖8（a）所示，在第1 個流動反應器中首先使用綠光（波長520 nm）選擇性地引發RAFT 試劑（CDTPA），讓甲基丙烯酸酯類單體發生共聚，形成含有三硫代碳酸酯側基的線性聚合物。接下來，加入ZnTPP 光催化劑和DMAA 單體，在紅光（波長630 nm）照射下發生無化學選擇性的PET-RAFT。在此過程中，通過控制兩個反應器的光照“開/關”狀態，可以從相同的起始原料出發，制備主鏈、側鏈長度各異的接枝、支化、及超支化結構聚合物（圖8（b）），為定制化合成不同拓撲結構聚合物提供了一種簡單高效、可批量化操作的方法。

圖8 （a）結合photo-iniferter RDRP 和PET-RAFT 方法制備接枝共聚物示意圖；（b）使用不同方法制備的一系列大分子結構[78]Fig. 8 （a） Schematic illustration of preparing graft copolymer by combining photo-iniferter RDRP and PET-RAFT polymerization;（b） A various of macromolecular architectures prepared using a divergent approach[78]

3.1.3 分子量分布定制化調節 大量研究結果表明聚合物材料的性能如機械強度、加工性能、微相分離等與其分子量分布有密切關系[79-81]。對此，工業界與學術界研究人員長期致力于開發更加簡單、高效的方式來定制、調節聚合物的分子量分布。目前，在可控/活性聚合領域，人們主要通過2 種途徑實現分子量分布的定制：（1）在聚合過程中采用不同的引發劑連續加入方式對分子量分布進行調節[82]；（2）將分子量不同的單分散聚合物以不同比例進行共混得到不同分子量分布的聚合物[83]。此外，Matyjaszewski[84]、Anastasaki[85-87]、Goto[88]課題組通過改變催化劑濃度、引發劑組合、反應溫度的方式控制聚合過程，也實現了聚合物分子量分布的調控。

2017 年，Boyer 課題組[89]報道了通過后期共混調控分子量分布的連續流動PET-RAFT 技術。在該方案中，他們首先通過改變光照強度、波長、保留時間、單體與引發劑的投料比，制備分子量不同且分子量分布窄的聚合物。隨后，通過混合不同分子量的聚合物，制備了尺寸排阻色譜（SEC）流出曲線形狀不同的聚合物。該方法的各個步驟由實驗人員按經驗進行操作，不同合成參數均可能影響反應結果，難以在獲得最終產物之前精確預測分子量分布。為解決上述問題，該課題組采用氮氣間隔的方式，發展了基于柱塞流的PET-RAFT，避免了不同組成的反應液相混合[90]，獲得了與理論分子量更加符合的窄分子量分布聚合物，為后期共混調控分子量分布的制備方式提供了更加可靠的聚合物。

2020 年，Boyer 課題組[91]進一步發展了基于數學模型的流動合成平臺，并用于預測和合成不同分子量分布的聚合物（圖9（a））。在該工作中，分子量分布不再是一個統計參數，而是被轉化為數學函數。他們利用計算機軟件可以輕松設計出任意分子量分布的聚合物，并通過柱塞流PET-RAFT，逐段合成不同分子量的聚合物用于后期混合，制備了一系列不同分子量分布圖形的聚合物（如雙峰分布、數均分子量相近但寬度不同（圖9（b）），證明了該計算機輔助流動聚合策略的優越性與可靠性。

圖9 （a）基于數學模型設計并合成任意聚合物分子量分布的一般過程；（b）基于數學模型設計并實驗合成不同類型分布的聚合物（左：雙峰分布；中：數均分子量相近但分布寬度不同；右：互補但不對稱）[89]Fig. 9 （a） General procedure for the design and synthesis of polymer MWDs based on mathematical models; （b） Polymer distributions designed using the mathematical model and experimentally synthesized （left: bimodal MWDs; middle: MWDs with constant number average molecular weights but increasing breadths; right: complementary asymmetric polymer MWDs） [89]

2020 年，Guironnet 課題組[92]報道了一種可編程的流動聚合平臺。該平臺基于不同活性聚合反應建立數學模型（例如苯乙烯的活性陰離子聚合、丙交酯的活性開環聚合、降冰片烯的開環復分解聚合），根據目標分子量分布要求，模型可給出預測的聚合參數，再利用流動聚合方法實現精確自動化合成，聚合后期將不同分子量的產物進行混合，得到定制化的分子量分布。

3.1.4 聚合物組裝形貌 聚合誘導自組裝（PISA）將單體聚合和聚合物自組裝過程相結合，能夠在高固含量條件下，直接從單體出發原位獲得聚合物納米粒子，并且可以通過改變聚合條件來調控組裝形貌，成為近年來高分子合成領域的研究熱點之一[93,94]。流動化學技術與PISA 體系相結合，可實現聚合物納米粒子在微通道中的流動合成，并能從流速、反應器材質、反應器構造、黏度、壓力等方面對粒子形成過程進行多維度影響，有望通過精確改變流動化學參數來調節聚合物組裝形貌，揭示聚合物組裝過程。

2017 年，程振平課題組[95]在連續流動反應器中將熱引發的RAFT 與PISA 過程相結合，在水和乙醇的混合溶劑體系中，制備了聚（聚（乙二醇）甲基醚甲基丙烯酸酯）-b-聚（甲基丙烯酸甲酯）納米粒子。他們發現高含量的水溶劑會阻礙聚合物形態轉變，僅獲得球形納米粒子。不同混合器的混合強度不同，會影響聚合物組裝形態變化。當使用靜態混合器時，聚合物組裝粒子粒徑會隨著MMA 的目標聚合度增加而增大，而使用T形混合器時僅得到粒徑近乎恒定的納米粒子。隨后，Parkinson 等[96]基于類似的流動聚合手段，報道了球狀、蠕蟲狀和囊泡狀的納米粒子合成，結果表明流動化學用于PISA 的合成效率比傳統反應瓶的更高。

2018 年，Junkers 等[97]報道了利用聚乙二醇（PEG）取代的三硫代碳酸酯為引發劑，在水中進行甲基丙烯酸羥丙酯（HPMA）的光照流動RAFT，獲得了球狀、蠕蟲狀和囊泡狀的納米顆粒（圖10（a））。他們認為與間歇式反應瓶中的合成相比，流動聚合可以提供更穩定的形態控制，適合大規模合成。此外，該工作還利用PISA實現了原位封裝活性藥物（阿霉素）分子。2019 年，Boyer 課題組[98]采用曙紅Y/三乙醇胺催化體系，研究了基于PET-RAFT 的流動化學聚合誘導自組裝，成功制備了可用于藥物遞送的聚（二甲基丙烯酰胺）-b-（聚（雙丙酮丙烯酰胺）-co-聚（二甲基丙烯酰胺））（PDMAA-b-（PDAAM-co-PDMAA）納米粒子，如球形、支化蠕蟲狀、水母狀等（圖10（b，c））。

圖10 （a）用于合成不同形貌的PEG-b-P(HPMA) 納米粒子的流動反應器裝置[97]；（b）用于合成不同形貌的PDMAA-b-（PDAAM-co-PDMAA）納米粒子的流動反應裝置[98];（c）采用聚合度分別為200、400 和600 的PDMAA 進行擴鏈反應一步合成不同形貌PDMAA-b-（PDAAM-co-PDMAA）納米粒子的TEM 照片（BW：分支蠕蟲，HBW：高度分支蠕蟲，V：囊泡）[98]Fig. 10 （a） Reactor setup for the synthesis of PEG-b-P（HPMA） nanoparticles enabling monitoring of particle morphology[97]; （b） Reactor setup for the synthesis of PDMAA-b-（PDAAM-co-PDMAA） nanoparticles with different morphologies[98]; （c） TEM micrographs of PDMAA-b-(PDAAm-stat-PDMAA) nanoparticles in one-step synthesis chain extending PDMAA with DP200, DP400, and DP600（BW: Branched worms, HBW: Highly branched worms, V: Vesicles） [98]

2020 年，廣東工業大學譚劍波課題組[99]報道了在流動反應器中，以水和水-乙醇為溶劑體系，通過雙波長照射實現的光控制聚合誘導自組裝。該工作采用曙紅Y 和四苯基卟啉鋅為光催化劑，在無惰性氣體保護條件下成功制備了球形、蠕蟲狀和囊泡狀聚合物納米粒子。電鏡結果表明，由反應瓶和流動反應裝置獲得的聚合物納米粒子的形態有差異。他們認為反應瓶中的強烈攪拌有利于形成湍流，幫助納米粒子融合，導致了不同的PISA 結果。此外，該課題組還報道了在連續流動反應器中利用耐氧酶促進的光引發聚合誘導自組裝（photo-PISA）[100]。通過向反應原料中添加葡萄糖氧化酶（GOx）和葡萄糖能夠高效、持續地消耗氧氣，在空氣條件下實現photo-PISA，制備不同形貌的嵌段共聚物納米粒子。

3.2 高通量合成

近年來，人們對高端材料的需求日益增多，加速新材料研發過程成為研究者關注的話題之一。如前所述，聚合物材料的性能與化學組成、序列結構、拓撲結構、分子量、分子量分布等諸多因素息息相關，采用高通量合成技術（HTP）快速建立聚合物庫，助力快速篩選具有目標性能的聚合物、或建立聚合物的結構-性能關系圖，能夠有效加快新材料的研發[101,102]。

2019 年，美國IBM 公司的Park 博士與斯坦福大學的Waymouth 教授課題組[103]聯合開發了一種可編程的流動化學開環聚合技術來實現高通量合成聚酯和聚碳酸酯。由于酯/碳酸脂類單體的開環聚合非常迅速（最低可達6 ms），該電腦輔助的流動合成方法能夠在9 min 內合成100 個不同的嵌段共聚物，或在40 s 內得到16.5 g 均聚物（圖11（a，b））。然而，對于大部分聚合反應而言，常常需要幾十分鐘，甚至幾個小時才能達到滿意的單體轉化率。連續流動反應策略會導致不同組成的樣品互相擴散，從而影響可控聚合的精確性。此外，連續流動聚合對單體濃度也有限制，對于高單體濃度的聚合體系，不便于采用連續流動方案建立聚合物庫。

2019 年，本課題組報道了計算機輔助的滴流式photo-RDRP 方法，實現了丙烯酸酯、丙烯酸酰胺類單體的可控均聚、可控共聚以及聚合物的高通量合成[104]。與Park 博士的催化開環聚合相比，光照流動聚合需要更長的單體轉化時間（如丙烯酰胺類單體在30 min 達到90%左右的轉化率），采用連續流動方式將導致不同組成的反應液間相互擴散，影響系統對化學組成、“活性”鏈增長等方面的控制，使聚合結果與目標發生偏離。對此，我們采用了滴流式聚合方法，以正己烷為載流相將反應液分隔成獨立液滴，程序化控制液滴內組成，成功實現了在11 min 內合成11 個不同單體組成的共聚物樣品（圖11（c））。DSC 測試結果顯示，共聚物組成與玻璃化轉變溫度（Tg）的關系符合Gordon-Taylor 公式（圖11（d）），進一步說明該合成方法的可靠性。

圖11 程序化高通量流動合成建立聚合物庫的示意圖[103]；（b）利用可編程流動聚合技術合成不同聚合度的聚碳酸酯[103]；（c）計算機輔助滴流式光控聚合的反應裝置示意圖[104]；（d）玻璃化轉變溫度與共聚物中PDMA 摩爾分數的關系圖[104]Fig. 11 （a） Schematic illustration of programmed synthesis of polyester and polycarbonate libraries in continuous-flow[103]; （b） Synthesis of polycarbonates with different degrees of polymerization based on programmable continuous-flow technique[103]; （c） Schematic illustration of flow setup for droplet-flow photopolymerization aided by computer[104]; （d）Tg value versus the molar fraction of PDMA in copolymers[104]

3.3 自優化合成

流動反應裝置可實現不同模塊與計算機系統連接（如進樣模塊、條件控制模塊、產物收集模塊、在線監測模塊），搭建匯集不同功能的綜合性流動合成平臺。以此為基礎，研究者通過程序發送操作指令，即可實現復雜且精確的自動化合成，在化學合成、新藥研發等領域具有應用價值[105,106]。與此同時，隨著機器學習等智能算法語言以及在線監測技術的高速發展，人們可利用綜合性流動合成平臺展開自優化合成，快速合成具有特定目標導向的聚合物。

2019 年，莫納什大學的Junkers 課題組[107]從RAFT、photo-iniferter 控制聚合出發，開發了一種自優化的連續流動合成平臺。該平臺將計算機控制、流動合成、尺寸排阻色譜技術相結合，可實時獲取聚合物分子量及其分布信息，并反饋至計算機分析，結合條件優化算法制定出下一步實驗所需的反應參數（如保留時間、單體濃度和引發劑濃度），向流動合成裝置下達指令，制備下一步聚合物（圖12（a）），如此往復循環，直至獲得目標聚合物。RAFT 與photo-iniferter 控制聚合的實驗表明，聚合結果與操作人員指定的目標分子量相差不超過1.5%（圖12（b））。同年，該課題組利用機器學習與在線核磁分析相結合，將單體轉化率擬合為動力學模型，實現了對任意單體轉化率所需的反應時間進行預測，并可在線轉換為流動合成參數，進行目標聚合反應[108]（圖12（c，d））。

圖12 （a）自優化流動聚合平臺示意圖[107]；（b）目標數均分子量為2.5×103 的聚丙烯酸正丁酯在RAFT 時的優化和控制過程[107]；（c）用于動力學快速篩選、精確轉化率控制的自動化流動聚合平臺[108]；（d）不同溫度下丙烯酸甲酯（目標數均分子量為5×103）的RAFT 聚合動力學篩選[108]Fig. 12 （a） Schematic illustration of autonomous self-optimizing flow reactors; （b） Optimization trajectory and process control phases for RAFT polymerization of poly（n-butyl acrylate） with a target Mn of 2.5×103; （c） Automated polymer synthesis flow platform for the fast kinetic screening of polymerizations and exact monomer conversion targeting[108]; （d） Kinetic screening of a RAFT polymerization of methyl acrylate （Mn,target = 5×103） under different temperature[108]

4 總結與展望

借助流動化學反應裝置的高比表面積、高傳質/傳熱效率等優點，RDRP 反應尤其是photo-RDRP 反應，相較于傳統反應瓶式聚合方式而言，表現出更快的聚合速率、更優的聚合結果。同時，流動化學反應裝置易于模塊化操作、方便與計算機聯機，為聚合物的高通量、批量化、自動化合成提供了有力的硬件基礎和操作軟件植入渠道。因此，近年來，人們對RDRP 和流動化學技術相結合表現出濃厚興趣，并在聚合物可控合成方面取得了出色的研究進展。盡管如此，該研究方向仍存在許多亟待解決的問題：（1）流動化學反應器中的流體動力學情況相較于傳統反應容器更為復雜，黏度變化導致的流體狀態改變、停留時間不一致等問題不利于提高聚合反應的可控性；（2）目前聚合物的高通量、自優化流動合成尚處于研究初期，仍需要開發相應的程序或算法去適配不同的聚合體系與硬件模塊，該方面的突破不僅需要高分子合成的相關知識，還涉及計算機方面的專業技能，對研究人員的能力提出了更高的要求。