磁共振影像組學診斷腦卒中后創傷后應激障礙

賴樹盛，王晗，褚建祎，張帆，鄭石磊

（1.中國醫科大學附屬第一醫院放射科，沈陽 110001；2.泰安市中心醫院醫學影像中心，山東 泰安 271000；3.錦州醫科大學附屬第一醫院放射科，遼寧 錦州 121001；4.錦州醫科大學附屬第一醫院神經內科，遼寧 錦州 121001）

2019全球疾病傷害和危險因素負擔研究顯示，腦卒中是世界范圍內第二致死原因、第三致殘原因。近30年來，全球腦卒中事件絕對數量增加70%，相關死亡率增加43%［1］。腦卒中近似于嚴重的腦創傷事件，不僅造成患者諸多功能障礙，對患者心理、精神和情感等亦產生極大消極影響。創傷后應激障礙（post-traumatic stress disorder，PTSD）是暴露于威脅生命的創傷性事件所引發的嚴重應激性精神障礙，美國精神病學會于1994年《診斷與統計手冊：精神障礙》第4版首次提出心肌梗死、腦卒中等威脅生命的疾病能夠引發PTSD［2］。研究［3］表明，腦卒中后PTSD的患病率為3%～37%，腦卒中后PTSD不僅降低患者藥物依從性和相關生活質量等，更增加了患者的再梗死風險、死亡率。目前，腦卒中后PTSD的診斷主要依賴于患者臨床表現、相關量表評分或精神訪談等，尚缺乏客觀、便捷及有效的影像學評估方法［4］。本研究基于磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）影像組學方法分析并建立腦卒中后PTSD患者海馬和杏仁核T2加權像（T2 weighted image，T2WI）影像組學模型，探討其診斷效能，為臨床早期準確診斷和評估腦卒中后PTSD提供新的思路和影像學依據。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2019年10月至2021年10月錦州醫科大學附屬第一醫院診治的缺血性腦卒中患者146例，年齡36～59（50.81±5.04）歲。納入標準：年齡＜60歲；腦卒中為首次就診；影像學檢查符合缺血性腦卒中診斷標準；患者意識清楚并具有相應表達和認知水平；其他慢性疾病處于穩定狀態；MRI影像資料完整且圖像符合紋理分析要求；右利手。排除標準：年齡≥60歲；腦卒中復發；伴腦腫瘤等其他疾病；認知或表達嚴重障礙；既往精神類疾病史或經歷嚴重創傷事件；MRI影像資料不完整或圖像無法進行紋理分析。將患者隨機分為訓練組（腦卒中后PTSD和非PTSD患者各51例）和測試組（腦卒中后PTSD和非PTSD患者各22例）。

1.2 MRI檢查方法

采用西門子Verio 3T超導MR掃描儀（德國西門子公司），8通道頭顱線圈。研究對象于初診和復診時接受MRI檢查，掃描序列包括T1加權像（T1 weighted image，T1WI）、T2WI、T2液體衰減反轉恢復序列（T2-fluid attenuated inversion recovery，T2-FLAIR）和擴散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）。

矢狀位TSE T1WI掃描參數：TR=2 000 ms，TE=9.9 ms，TI=860 ms，視野=240 mm×216 mm，矩陣=320×240，層厚=5.5 mm，層間距=0.55 mm。軸位TSE T1WI掃描參數：TR=1 530 ms，TE=9 ms，TI=681 ms，視野=240 mm×204 mm，矩陣=320×240，層厚=5.5 mm，層間距=0.55 mm。軸位TSE T2WI掃描參數：TR=6 000 ms，TE=96 ms，視野=240 mm×204 mm，矩陣=320×320，層厚=5.5 mm，層間距=0.55 mm。軸位T2-FLAIR掃描參數：TR=8 500 ms，TE=94 ms，TI=2 440 ms，視野=240 mm×204 mm，矩陣=256×179，層厚=5.5 mm，層間距=0.55 mm。軸位EPI DWI掃描參數：TR=6 700 ms，TE=88 ms，視野=240 mm×231 mm，矩陣=162×162，層厚=5.5 ms，層間距=0.55 ms，b值分別為0和1 000。

1.3 臨床特征和相關量表評分

1.3.1 臨床特征：收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、受教育程度、家庭月人均收入、職業、體質量指數、有無醫療保險以及既往高血壓、糖尿病和高血脂情況等。

1.3.2 相關量表［5-7］評分：（1）家庭功能滿意度，采用家庭關懷度指數問卷（family adaptation，partnership，growth，affection，and resolve index，APGAR），由家庭健康度、合作度、成長度、親情度和親密度組成，總分7～10代表家庭功能良好，4～6分代表中度功能障礙，0～3分代表嚴重功能障礙；（2）神經損傷程度，在發病初期和發病后第14天，采用美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）進行評估，每個維度得分為3～5個級別，得分越高表示神經損傷越嚴重；（3）PTSD診斷，采用創傷后應激障礙癥狀清單平民版（PTSD checklist-civilian version，PCL-C）進行評估，包括再體驗、回避、警覺性增高3個癥狀群的17個條目，≥50分者結合精神訪談診斷為PTSD陽性；（4）腦白質營養不良，在發病后第14天采用改良年齡相關白質改變（age-related white matter changes，ARWMC）量表評估白質營養不良的位置和嚴重程度，分為額葉、頂枕葉、顳葉、幕下區和基底節區共5個區域，每個區域分別計分（0～3分），最終得分為雙側大腦半球各區域得分總和。

以上各項相關量表評分由1名研究員在患者發病后60 d內進行，復診時向患者發放問卷，并對不清晰條目予以解釋。

1.4 MRI圖像和感興趣區（region of interest，ROI）選取

T2WI圖像用于紋理特征提取，T1WI、T2-FLAIR和DWI圖像用于ROI描繪、設置的解剖學參考。為減少層厚產生的部分容積效應，選擇每例患者T2WI圖像中顯示海馬和杏仁核的最大層面進行紋理特征提取。ROI勾畫由2名高年資神經放射科醫生手動放置在雙側海馬、杏仁核區域，層面選取不一致時二人協商達成一致。采用MaZda軟件（波蘭羅茲工業大學）進行ROI選取和紋理特征提取，對圖像的灰度、強度歸一（范圍為灰度值平均值±3×灰度值標準差），以最小化各圖像可能存在的混雜效應。每例患者中，ROI均為相同大小的橢圓形（19×22）、圓形（20×20），并確保其位于雙側海馬、杏仁核區域內，以保證紋理特征提取的穩定性。見圖1。

圖1 海馬和杏仁核ROI選取示意圖Fig.1 ROI delineation in the hippocampus and amygdala

1.5 影像組學特征的提取和模型的建立

使用MaZda軟件Analysis模塊提取紋理特征參數并保存、導出，采用LASSO回歸選取優化紋理特征參數和構建影像組學特征模型。LASSO回歸減少了懲罰項λ，將與診斷無關的紋理特征的系數設置為0，并保留具有非0系數的最佳紋理特征。采用10倍交叉驗證在LASSO回歸中選擇最佳特征，二項偏差遵循最小化標準，以確定最佳懲罰項λ。確定λ后，通過多變量LASSO logistic回歸分析生成影像組學特征模型（即由截距和最佳特征乘以各自的系數組成的線性方程）。將訓練組中每例患者的最佳紋理特征值代入方程中，以獲得相應分數進行分類。

1.6 影像組學模型驗證

通過受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評估影像組學模型的診斷效能，繪制影像組學評分ROC曲線并計算訓練組的曲線下面積（area under curve，AUC）、靈敏度和特異度。為了評估影像組學模型的泛化性能，使用相同的圖像選擇和ROI描繪方法提取測試組患者海馬和杏仁核T2WI圖像的紋理特征參數。通過將最佳紋理特征值代入方程，使用影像組學特征計算測試組中每例患者的影像組學得分，繪制測試組影像組學評分ROC曲線，以顯示模型的泛化性能，并計算相應的AUC、靈敏度和特異度。

1.7 統計學分析

2 結果

2.1 患者的一般臨床特征和量表評分

訓練組和測試組中，腦卒中后PTSD與非PTSD患者比較，年齡、性別、體質量指數、受教育程度、從事體力勞動、家庭月人均收入、醫療保險、家庭APGAR評分以及高血壓、糖尿病、高血脂病史的差異均無統計學意義（均P＞ 0.05）；腦卒中后PTSD與非PTSD患者比較，發病初期和發病后14 d的NIHSS評分的差異均無統計學意義（均P＞ 0.05）；腦卒中后PTSD患者再體驗、回避、警覺性增高單項癥狀評分以及PCL-C總分均高于非PTSD患者，差異均有統計學意義（均P＜ 0.05）。見表1。

表1 訓練組和驗證組中腦卒中后PTSD患者和非PTSD患者的臨床特征和量表評分Tab.1 Clinical characteristics and scale scores of post-stroke PTSD and non-PTSD patients in the training and test groups

2.2 腦白質和梗死病變情況

訓練組和測試組中，腦卒中后PTSD與非PTSD患者比較，額葉、頂枕葉、顳葉、幕下區和基底節區ARWMC量表各項評分的差異無統計學意義（P＞0.05），ARWMC量表總分的差異有統計學意義（P＜0.05），病變部位、標準梗死體積的差異無統計學意義（P＞ 0.05）。見表2。

表2 訓練組與驗證組中腦卒中后PTSD患者和非PTSD患者腦白質和梗死病變情況Tab.2 Leukodystrophy and infarct volume of post-stroke PTSD and non-PTSD patients in the training and test groups

2.3 基于T2WI序列降維后獲得海馬和杏仁核最佳紋理特征參數

觀察者間提取紋理特征ICC范圍為0.768～0.907，表明紋理特征提取具有良好的一致性。LASSO回歸基于10倍交叉驗證懲罰項λ的確定，隨著懲罰項λ值增加，與診斷無關的特征系數被設置為0，使方程中非0系數的最優特征減少。確定二項式最小化標準偏差，在左側垂直虛線處分別選取優化的λ為海馬和杏仁核紋理特征篩選，海馬λ值為0.053，ln（λ）=-2.947，杏仁核λ值為0.058，ln（λ）=-2.847。LASSO回歸降維后，海馬、杏仁核分別保留了9個、14個非0系數的最佳紋理特征（表3），基于LASSO logistic回歸分析建立鑒別腦卒中后PTSD和非PTSD的海馬、杏仁核影像組學模型。

表3 LASSO回歸篩選最佳紋理特征Tab.3 Optimal features after dimensionality reduction via LASSO regression

2.4 海馬和杏仁核影像組學模型的診斷效能

采用ROC曲線評估基于T2WI圖像海馬、杏仁核影像組學模型診斷腦卒中后PTSD和非PTSD的效能（圖2）。海馬影像組學模型在訓練組中，AUC為0.892 0（95%CI：0.833 2～0.950 7），靈敏度和特異度分別為82.35%和80.39%；在測試組中，AUC為0.702 5（95%CI：0.536 6～0.868 3），靈敏度和特異度分別為68.18%和77.27%。杏仁核影像組學模型在訓練組中，AUC為0.921 4（95%CI：0.873 6～0.969 1），靈敏度和特異度分別為90.20%和72.55%；在測試組中，AUC為0.797 5（95%CI：0.667 6～0.927 5），靈敏度和特異度分別為63.64%和86.37%。Hosmer-Lemeshow檢驗結果顯示，海馬和杏仁核影像組學模型在訓練組和測試組中均具有較好的擬合優度（均P＞ 0.05）。

圖2 海馬和杏仁核T2WI影像組學模型對腦卒中后PTSD診斷的ROC曲線Fig.2 ROC curve of the hippocampus and amygdala radiomics model based on T2WI for diagnosing post-stroke PTSD

3 討論

腦卒中是導致患者諸多功能障礙甚至危及生命的嚴重意外事件，腦卒中后PTSD對患者心理健康和生活質量產生嚴重負面影響，并與藥物依從性、復發甚至死亡等風險密切相關［8］。因此，精準診斷和評估腦卒中后是否伴發PTSD對腦卒中患者獲得良好預后至關重要。

既往通過相關問卷、量表或精神病學訪談診斷和評估PTSD。研究［9］報道，腦卒中后PTSD的估計患病率存在一定差異，可能由所用問卷、量表不同或臨床經驗不同的精神科醫師進行精神病學訪談等所致。在神經影像學方面，磁共振波譜成像、彌散張量成像、靜息態功能MRI及基于體素形態學測量等技術已用于PTSD的臨床研究［10］中，但由于軟件或硬件要求較高、序列復雜、準確性和可重復性等諸多局限性并未廣泛用于臨床診斷中。

常規MRI在一些神經退行性或精神類疾病中應用價值有限，如無法觀察到阿爾茨海默病早期的主要病理特征，但神經纖維纏結、淀粉樣肽累積等可導致圖像像素分布或強度變化，進而在常規MRI圖像上形成特定的紋理模式，可通過紋理分析進行捕捉并識別［11］。POLOPALLI等［12］建立雙側頸總動脈閉塞（bilateral common carotid artery occlusion，BCCAO）聯合單一連續刺激（single prolonged stress，SPS）大鼠模型，結果顯示SPS+BCCAO大鼠認知障礙和焦慮樣行為加重，海馬神經元數量明顯減少。MRI紋理分析可以揭示和量化細胞水平出現的細微形態和結構變化，提供相關ROI組織的高通量潛在信息［11］，這也是本研究采用影像組學方法對腦卒中后PTSD進行鑒別和分類的理論基礎。目前，關于腦卒中后PTSD影像組學的相關研究尚未見報道，本研究率先嘗試采用海馬和杏仁核T2WI影像組學方法對腦卒中后PTSD進行預測。

海馬、杏仁核是大腦邊緣系統的重要組成，參與調節學習、認知、記憶（尤其是焦慮和恐懼記憶）等，保存與情緒相關的信息，甚至形成長期記憶，海馬和杏仁核的形態、結構及功能變化與PTSD的病理生理學密切相關［13］。本研究分別提取腦卒中患者海馬、杏仁核T2WI圖像紋理特征參數，采用LASSO回歸降維篩選最佳紋理參數并建立影像組學模型。LASSO回歸被廣泛用作影像組學研究中的高維數據分析工具，其設計目的是避免過度擬合，可用相對較小的樣本量分析大量紋理特征［14］。LASSO回歸篩選出最具鑒別意義的紋理特征參數構建的海馬T2WI圖像影像組學模型，在訓練組和驗證組中AUC分別為0.892 0和0.702 5，靈敏度和特異度分別為82.35%和80.39%、68.18%和77.27%；杏仁核影像組學模型在訓練組和驗證組中AUC分別為0.921 4和0.797 5，靈敏度和特異度分別為90.20%和72.55%、63.64%和86.37%。上述結果表明，海馬和杏仁核T2WI影像組學模型在腦卒中后PTSD與非PTSD中均具有較高的診斷效能，對二者預測和分類是可行的。

本研究的不足之處主要體現在以下幾方面：一是腦卒中后PTSD的發生與多種因素相關［15］，由于本研究樣本含量有限且為單中心研究，部分臨床特征在各組間未發現統計學差異，未來應進行大樣本、多中心研究；二是本研究應用海馬和杏仁核T2WI影像組學模型對腦卒中后PTSD與非PTSD進行了鑒別，采用多序列MRI聯合多腦區、各臨床因素及相關量表評分的列線圖法可能進一步提高其預測效能。

綜上所述，本研究結果初步顯示基于T2WI圖像的海馬和杏仁核影像組學模型對腦卒中后PTSD具有較好的診斷性能，海馬和杏仁核影像組學模型可作為臨床診斷和評估腦卒中后PTSD的一種新的潛在影像學標志物。