外周血炎癥指標與宮頸癌臨床病理特征的相關性

孫小凡，劉貴朋

（中國醫科大學附屬盛京醫院婦產科，沈陽 110004）

宮頸癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，對女性健康造成極大威脅。據統計，全球每年約有50 萬宮頸癌新確診病例和 27.5萬死亡病例，近1/3 的患者死于宮頸癌復發或進展［1］。目前，宮頸癌病情的評估主要依賴于臨床分期、淋巴結轉移情況、間質浸潤深度、分化程度、病理類型等臨床病理因素［2］，但這些因素只有在術后才能準確獲取。因此，尋找可在術前預測上述宮頸癌臨床病理因素的非侵入性檢測指標，對宮頸癌患者病情的術前評估有重要價值。炎癥反應在腫瘤的發生、進展、侵襲和轉移等不同階段發揮至關重要的作用［3］。當機體形成腫瘤時，大量炎癥細胞浸潤于腫瘤間質中，這些炎癥細胞及其釋放的炎性因子與腫瘤細胞相互作用，共同形成腫瘤炎癥微環境，該過程伴隨著外周血炎癥指標的改變［4］。本研究旨在探討宮頸癌患者術前外周血不同炎癥指標與臨床病理特征的相關性，以期為臨床術前評估宮頸癌患者的病情和選擇合理的治療方案提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性選取2018年1月至2020年12月中國醫科大學附屬盛京醫院婦科收治的439例首次行宮頸癌根治術的患者，年齡25～78歲，中位年齡52歲。納入標準：（1）術前經宮頸活體組織檢查確診為宮頸癌者；（2）病歷資料完整者；（3）術前未進行放化療等抗腫瘤治療者；（4）初次接受治療并行宮頸癌根治術者；（4）術前1周內進行血常規、凝血和肝功能檢查者；（5）未合并其他惡性腫瘤者；（6）術前未合并嚴重肝腎功能不全、血液系統和免疫系統疾病，無明顯炎癥和感染者。

1.2 檢測指標和分期標準

根據患者術前1周內的血常規、凝血和肝功能檢查結果獲得炎癥指標：單一指標包括中性粒細胞（neutrophil，NE）、淋巴細胞（lymphocyte，L）、單核細胞（monocyte，M）、血小板（platelet，PLT）、嗜酸細胞（eosinophil，E）、纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）、白蛋白（albumin，Alb）；聯合指標包括中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、血小板與淋巴細胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）、淋巴細胞與單核細胞比值（lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR）、嗜酸細胞與淋巴細胞比值（eosinophil-to-lymphocyte ratio，ELR）、嗜酸細胞與血小板比值（eosinophil-to-platelet ratio，EPR）、纖維蛋白原與白蛋白比值（fibrinogen-to-albumin ratio，FAR）、系統免疫炎癥指數（systemic immune inflammatory index，SII）。SII=血小板計數×中性粒細胞絕對值/淋巴細胞絕對值。宮頸癌臨床分期：采用國際婦產科聯盟（FIGO）2018年的臨床分期標準。

1.3 分組

由于各炎癥指標均不服從正態分布，因此根據各炎癥指標中位數進行分組：高NE組（NE≥3.4×109/L）、低NE組（NE＜3.4×109/L）；高L組（L≥1.7×109/L）、低L組（L＜1.7×109/L）；高M組（M≥0.4×109/L）、低M組（M＜0.4×109/L）；高PLT組（PLT≥237×109/L）、低PLT組（PLT＜237×109/L）；高E組（E≥0.08×109/L）、低E組（E＜0.08×109/L）；高FIB組（FIB≥2.9 g/L）、低FIB組（FIB＜2.9 g/L）；高Alb組（Alb≥43.1 g/L）、低Alb組（Alb＜43.1 g/L）；高NLR組（NLR≥1.937 5）、低NLR組（NLR＜1.937 5）；高PLR組（PLR≥136.923）、低PLR組（PLR＜136.923）；高LMR組（LMR≥4.75）、低LMR組（LMR＜4.75）；高ELR組（ELR≥0.047）、低ELR組（ELR＜0.047）；高EPR組（EPR≥0.000 343 75）、低EPR組（EPR＜0.000 343 75）；高FAR組（FAR≥0.067 8）、低FAR組（FAR＜0.067 8）；高SII組（SII≥468.666）、低SII組（SII＜468.666）。

1.4 統計學分析

采用SPSS 22.0軟件進行統計學分析。計數資料用率表示，采用χ2或Fisher確切概率檢驗進行比較。P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 術前外周血FAR、EPR、FIB水平與宮頸癌各臨床病理特征的關系

FAR、EPR、FIB水平與間質浸潤深度和臨床分期有關（P＜ 0.05），而與腫瘤病灶大小、分化程度、病理類型、淋巴轉移和脈管浸潤無關（P＞ 0.05）。高FAR、高EPR、高FIB組中間質浸潤深度＞1/2肌層的患者比例分別高于低FAR、低EPR、低FIB組（P＜0.05）。與低FAR組比較，高FAR組中ⅠA期患者比例低（χ2=5.829，P=0.016），但2組比較ⅠB期、ⅡA期和Ⅲ期患者比例的差異無統計學意義（均P＞ 0.05）。與低EPR組比較，高EPR組中ⅠA期患者比例低（χ2=6.063，P=0.014），Ⅲ期患者比例高（χ2=4.182，P=0.041），但2組比較ⅠB期和ⅡA期患者比例的差異無統計學意義（均P＞ 0.05）。與低FIB組比較，高FIB組中ⅠA期患者比例低（χ2=11.302，P=0.001），ⅡA期患者比例高（χ2=4.007，P=0.045），但2組比較ⅠB期和Ⅲ期患者比例的差異無統計學意義（均P＞0.05）。見表1。

表1 術前外周血FAR、EPR、FIB與宮頸癌臨床病理特征的相關性Tab.1 Relationship of the clinicopathological features of cervical cancer with FAR，EPR，and preoperative peripheral blood level of FIB

2.2 術前外周血SII、NE、PLT水平與宮頸癌各臨床病理特征的關系

SII、NE、PLT水平與腫瘤病灶大小有關（P＜ 0.05），高SII、高NE、高PLT組中腫瘤病灶≥4 cm的患者比例分別高于低SII、低NE、低PLT組（χ2=8.038，P=0.005；χ2=8.599，P=0.003；χ2=13.008，P＜ 0.001）。SII、NE、PLT水平與臨床分期、間質浸潤深度、分化程度、病理類型、淋巴轉移和脈管浸潤無關（P＞ 0.05）。見表2。

表2 術前外周血SII、PLT、NE與宮頸癌臨床病理特征的相關性Tab.2 Relationship of the clinicopathological features of cervical cancer with SII and preoperative peripheral blood levels of PLT and NE

2.3 術前外周血M、E、PLR與宮頸癌各臨床病理特征的關系

M、E水平與淋巴轉移有關，高M、高E組中伴有淋巴轉移的患者比例分別高于低M、低E組（P＜0.05），而M、E水平與臨床分期、間質浸潤深度、腫瘤病灶大小、分化程度、病理類型和脈管浸潤無關（P＞0.05）。PLR與分化程度有關（P＜ 0.05），與低PLR組比較，高PLR組中分化患者比例低（χ2=7.128，P=0.008），低分化患者比例高（χ2=5.128，P=0.024），2組比較高分化患者比例的差異無統計學意義（P＞0.05）；PLR與臨床分期、間質浸潤深度、腫瘤病灶大小、淋巴轉移、病理類型和脈管浸潤無關（P＞0.05）。見表3。

表3 術前外周血M、E、PLR與宮頸癌臨床病理特征的相關性Tab.3 Relationship of the clinicopathological features of cervical cancer with preoperative peripheral blood levels of M and E and PLR

2.4 術前外周血NLR、LMR、ELR、L、Alb水平與宮頸癌各臨床病理特征的關系

術前外周血NLR、LMR、ELR、L、Alb水平與臨床分期、間質浸潤深度、腫瘤病灶大小、淋巴轉移、分化程度、病理類型和脈管浸潤均無關（P＞ 0.05）。

3 討論

宮頸癌是女性生殖系統最常見的惡性腫瘤，已成為女性主要死因之一，且隨著社會的發展及環境、生活方式等因素的改變，宮頸癌患者發病呈年輕化趨勢［5］。目前，宮頸癌的治療主要是早期患者行手術治療，中晚期患者首選同步放化療［5］。因而，明確腫瘤的發展階段對于宮頸癌治療方案的選擇尤為重要。

炎癥與腫瘤密切相關，NE、L、M、PLT和E等炎癥細胞及其產生的炎癥介質共同參與腫瘤的發生、發展過程［6］。NE可通過分泌血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、白細胞介素（interleukin，IL）-18和基質金屬蛋白酶直接促進腫瘤血管的生成、腫瘤細胞的生長和轉移［6］。PLT是腫瘤細胞的保護因子，一方面，它可以分泌IL-6、腫瘤壞死因子-α等炎性細胞因子以及血小板源性生長因子、VEGF等腫瘤血管生成因子，促進腫瘤的生長和侵襲［7］；另一方面，它又可使腫瘤細胞免于被裂解，并通過與腫瘤細胞直接相互作用，激活轉化生長因子β、Smad和核因子κB信號通路，從而促進腫瘤的轉移［7］。L作為機體免疫系統的重要組成部分，在抗腫瘤和維持機體正常免疫功能方面發揮至關重要的作用，它通過分泌IL-2激活并刺激細胞毒性淋巴細胞增殖，進而抑制腫瘤細胞的增殖和遷移［8］。M在腫瘤微環境中分化為腫瘤相關巨噬細胞，并分泌腫瘤趨化因子發揮免疫抑制作用。此外，腫瘤相關巨噬細胞還可產生VEGF、IL-1和抗凋亡因子促進腫瘤血管生成，并加速腫瘤生長和轉移［9］。E可分泌嗜酸細胞陽離子蛋白、過氧化物酶以及主要堿性蛋白等細胞因子，具有抗腫瘤和刺激腫瘤生長的雙重作用［10］。宮頸癌是嗜酸性組織浸潤最為常見的惡性腫瘤［10］，HOLUB等［10］和CHUN等［11］發現，術前E增多的宮頸癌患者生存期較長，預后較好。作為反映機體促腫瘤和抗腫瘤狀態平衡的綜合性非特異性炎癥指標，NLR、PLR、LMR、ELR、SII在宮頸癌中的預后作用已被廣泛證實，術前外周血NLR升高［12］、PLR升 高［7］、LMR降 低［13］、ELR降 低［10］、SII升高［14］均為宮頸癌的不良預后因素。FIB是由肝臟合成的一種急性期反應蛋白，不僅能促進腫瘤基質的形成，介導細胞間的相互作用，控制腫瘤細胞活性，

還能結合VEGF等生長因子促進腫瘤血管生成，進而促進腫瘤生長和轉移［15］。Alb作為參與全身炎癥反應的重要因素之一，其血清水平降低可增強腫瘤相關的炎癥反應，并釋放一系列有助于腫瘤進展的細胞因子［15］。FAR由FIB與Alb計算得出，也是反映機體炎癥反應的一個重要指標，趙秀梅等［15］的研究表明，術前FAR升高是宮頸癌患者預后不良的危險因素。

本研究探討了宮頸癌患者術前外周血炎癥指標水平與臨床病理特征之間的關系。結果發現，M、E水平高的宮頸癌患者中伴有淋巴轉移的患者比例明顯高于M、E水平低的患者，提示M和E的增加對宮頸癌的轉移有促進作用。術前高水平的NE、PLT預示著腫瘤病灶大，推測NE、PLT與宮頸癌生長有關。此外，SII水平也與宮頸癌病灶大小有關，術前SII水平上調的患者腫瘤病灶多≥4 cm，與HUANG等［14］的研究結果相符。本研究還發現，術前FIB、FAR和EPR水平上調預示著間質浸潤深、分期晚，表明患者病情重。據筆者所知，本研究首次探討了FIB、FAR與宮頸癌臨床病理特征的相關性。且本研究提出了EPR這一新的炎癥指標，其在宮頸癌中的作用有待進一步考證。腫瘤的分化程度可影響腫瘤的進展，分化程度越低，惡性程度越高。本研究發現，術前PLR水平高的宮頸癌患者中，低分化患者的比例高于PLR水平低的患者。由此可知，宮頸癌的惡性程度可能與PLR水平上調有一定關系。但L、Alb、NLR、LMR、ELR與宮頸癌各臨床病理特征無明顯相關性。

綜上所述，宮頸癌患者術前外周血NE、PLT、M、E、FIB、FAR、EPR、SII和PLR與腫瘤的發生、發展密切相關，對宮頸癌的病情和發展階段有一定預測作用，可為宮頸癌治療方案的選擇提供重要依據。