吸煙對克羅恩病復發(fā)的影響及復發(fā)危險因素分析

林 晨 董衛(wèi)國

克羅恩病(Crohn′s disease,CD)是炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)的一種，病程長，且易反復發(fā)作。其病變可累及從口腔到肛門的胃腸道任何部分，臨床癥狀以腹痛、腹瀉、貧血、體重減輕為主。我國CD就診人數(shù)呈快速增長趨勢[1]。據(jù)統(tǒng)計，與前10年比較，近10年CD患者數(shù)量增長超過15倍[2]。CD是一種多因素疾病，由遺傳因素、環(huán)境因素、腸道黏膜屏障功能、腸道微生物群和免疫系統(tǒng)聯(lián)合致病[3]。

環(huán)境因素可能是過去10余年全球炎癥性腸病(IBD)發(fā)生率增長的主要原因，包括吸煙、飲食、藥物等因素[4]。吸煙在CD發(fā)病機制中起著重要的作用，Somerville等[5]研究發(fā)現(xiàn)，吸煙組患CD的風險比對照組高3倍以上。有研究表明，吸煙與CD復發(fā)率、疾病嚴重程度、并發(fā)癥、手術(shù)發(fā)生率有密切關(guān)系[6]。分析患者吸煙對CD復發(fā)的關(guān)系及復發(fā)的相關(guān)危險因素，對疾病的治療方式評估具有指導意義，且有助于人們戒掉不良行為習慣，改善預(yù)后。

資料與方法

1.病例來源：對武漢大學人民醫(yī)院2017年1月～2020年6月153例CD住院患者的臨床資料進行回顧性分析。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)，結(jié)合內(nèi)鏡、各種影像學檢查以及病理活組織等檢查確診。本研究通過武漢大學人民醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會審核批準。

2.納入及排除標準：(1)納入標準:①年齡≥18歲;②因CD或相關(guān)并發(fā)癥入院，所有患者均符合2018 年中華醫(yī)學會消化病學分會炎癥性腸病學組制訂的《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2018年·北京)》診斷標準[1]；③至少隨訪1年且隨訪期間病情變化符合CD者；④臨床資料完整。(2)排除標準:①年齡<18 歲;②隨訪期間失訪;③從事長時間與粉塵相關(guān)的職業(yè)活動；④臨床資料嚴重缺失；⑤因其他疾病入院的CD患者；⑥連續(xù)兩次入院時間間隔不超過1個月，則記錄第1次入院時間；⑦隨訪過程中修改疾病診斷的患者。

3.分組：本研究根據(jù)納入患者的吸煙情況分為吸煙組與非吸煙組。其中吸煙組在確診前有吸煙史，且吸煙量≥1支/天或7支/周，持續(xù)至少半年；非吸咽組包括從未吸煙，吸煙量<1支/天或7支/周，吸煙時間<半年。

4.分析方法：收集患者現(xiàn)病史、既往病史、確診年齡、居住環(huán)境等基本資料，實驗室指標、病變部位、疾病行為等臨床資料，其中實驗室指標包括中性粒細胞/淋巴細胞、血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白、紅細胞沉降率、白蛋白水平，病變部位包括回腸(L1)、結(jié)腸(L2)、回結(jié)腸(L3)、單獨上消化道(L4)，L4可與L1、L2、L3同時存在。疾病行為分為非狹窄非穿透(B1)、狹窄(B2)、穿透(B3)。通過再入院、電話等方式記錄患者CD復發(fā)、CD相關(guān)并發(fā)癥(腸道穿孔、狹窄、肛周病變)、CD相關(guān)手術(shù)，并記錄患者吸煙年限及每日吸煙量，根據(jù)比較吸煙組與非吸煙組、復發(fā)組與非復發(fā)組的組間差異，探究吸煙對CD復發(fā)的影響及相關(guān)危險因素。

5.統(tǒng)計學方法：本研究采用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，服從正態(tài)分布的計量資料組間比較采用t檢驗；偏態(tài)分布的計量資料組間差異用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)[n(%)]表示，組間比較用χ2檢驗或確切概率法。CD復發(fā)與吸煙年限、平均每日吸煙量的相關(guān)性分析用Spearman相關(guān)性分析，采用單因素Logistic回歸進行復發(fā)的危險因素分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1.臨床資料分析：本研究共納入153例CD住院患者，其中吸煙組39例(25.49%)，患者平均年齡為38.10±14.49歲，非吸煙組114例(74.51%)，患者平均年齡為38.36±14.89歲。兩組患者確診年齡、居住環(huán)境、實驗室指標(中性粒細胞/淋巴細胞、血紅蛋白、C反應(yīng)蛋白、紅細胞沉降率、白蛋白水平)、病變部位、CD相關(guān)肛周病變等方面差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。在CD復發(fā)方面，兩組患者比較，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.000)。在CD相關(guān)并發(fā)癥方面，吸煙組發(fā)生腸道穿孔、狹窄的機會更高(P分別為0.049、0.007)。吸煙組CD相關(guān)手術(shù)發(fā)生率明顯高于非吸煙組(P=0.003)，詳見表1。

表1 153 例 CD 患者的臨床資料分析

2.吸煙與CD的相關(guān)性分析：吸煙組中CD復發(fā)間隔時間與吸煙年限、平均每日吸煙量呈負相關(guān)(r=-0.693，P<0.001；r=-0.479，P=0.021，圖1、圖2)。

圖1 CD復發(fā)間隔時間與吸煙年限的相關(guān)性

圖2 CD復發(fā)間隔時間與平均每日吸煙量的相關(guān)性

3.CD復發(fā)相關(guān)危險因素的單因素分析：吸煙、疾病行為(穿透、狹窄)是CD復發(fā)的危險因素(P<0.05)，詳見表2。

表2 CD復發(fā)的單因素Logistic回歸分析

討 論

目前，CD的病因及發(fā)病機制仍未完全明確。近年來，我國CD發(fā)生率呈明顯上升趨勢。而吸煙被認為是導致CD的重要危險因素[7]。本研究初步探討了CD患者的臨床特點，吸煙患者的復發(fā)率、腸道狹窄、穿孔以及手術(shù)的發(fā)生率明顯增高，且長期大量吸煙可縮短CD患者復發(fā)時間。有研究表明，與不吸煙患者比較，吸煙患者狹窄和穿孔的發(fā)生率更高，手術(shù)風險更高，這與本研究結(jié)果相符[8，9]。Cosnes等[10]認為可能是因為吸煙縮短了CD從炎癥性病變進展為腸瘺、腸梗阻的時間,無法通過保守治療控制病情。吸煙不僅提高手術(shù)率，還能影響手術(shù)患者的預(yù)后[11]。

首先，煙霧中產(chǎn)生的尼古丁和一氧化碳(CO)引起腸道黏膜微血管改變，導致腸道組織缺血和慢性炎癥，進而造成潰瘍和纖維化的形成[12，13]。研究發(fā)現(xiàn)，吸煙者回腸CD患者中血管緊張素原水平降低，這表明腸系膜血管和腸道黏膜缺氧是回腸CD發(fā)病的輔助因素[14]。其次，Paneth細胞可產(chǎn)生控制腸道微生物群落的抗菌劑。在小鼠身上進行的一項研究發(fā)現(xiàn)，在吸煙環(huán)境下，Paneth細胞產(chǎn)生的抗菌物質(zhì)顯著減少[15]。再者，并且煙草中的尼古丁能通過影響分布于腸上皮細胞的煙堿型乙酰膽堿受體，改變細胞因子如白細胞介素-8(IL-8)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，進而加重炎性反應(yīng)[12]。在腸道內(nèi)皮細胞長期慢性缺血的狀態(tài)下，細胞因子水平改變以及腸道抗菌作用減弱，是導致CD易反復發(fā)作、遷延不愈的重要原因[16，17]。且在長期慢性炎癥條件下，腸道組織反復損害與修復，這極易引起腸腔狹窄或梗阻[18]。

有研究顯示，與吸煙行為相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性與CD患者手術(shù)風險的增加、更嚴重的病程有關(guān)，對于克羅恩病來說，更嚴重的疾病過程的風險似乎與患者接觸的煙草煙霧的劑量直接相關(guān)，這可能部分解釋了本研究結(jié)果中，每日吸煙量越多，吸煙年限越長，CD患者復發(fā)時間越短[19]。

CD患者病情復雜，反復發(fā)作，遷延不愈。本研究對CD復發(fā)的危險因素進行分析，結(jié)果顯示，吸煙、穿透型及狹窄型病變是復發(fā)的危險因素。Allez等[20]對分離的腸道黏膜T淋巴細胞的受體進行測序，發(fā)現(xiàn)吸煙與CD8+T細胞克隆擴增的高百分比有關(guān)，證實了吸煙患者的CD復發(fā)率更高。Ozgur等[21]研究也顯示穿透型病變手術(shù)后CD復發(fā)風險較高。本研究中，穿透型和狹窄型CD患者復發(fā)的風險較非穿透型和非狹窄型明顯增高，提示疾病行為與CD患者復發(fā)存在一定關(guān)系。本研究未納入患者的發(fā)病年齡和體重指數(shù)，但仍能證實對于吸煙、疾病行為為穿透型及狹窄型的患者需早期采取較為積極的治療措施，降低復發(fā)率。

本次研究存在以下兩點局限性。首先本研究為單中心的回顧性研究，吸煙組病例較少，且局限于住院病例，結(jié)果可能存在偏倚。其次，本研究未納入確診后戒煙的病例，因此不能觀察戒煙后患者病情變化。再者，本研究未能對CD患者進行長期隨訪，因此各因素對CD復發(fā)遠期關(guān)系仍有待于進一步研究以驗證。吸煙對于CD進展影響的機制較為復雜，筆者需要擴大樣本量，進行多中心、前瞻性研究來獲得更有代表性的研究結(jié)果。

綜上所述，與不吸煙患者比較，吸煙患者更容易復發(fā)，腸道狹窄、穿孔和手術(shù)的發(fā)生率更高，患者復發(fā)間隔時間與吸煙年限、每日吸煙量呈負相關(guān)。吸煙、穿透型及狹窄型病變是復發(fā)的危險因素。分析患者吸煙行為對CD病情的影響對于評估CD患者的預(yù)后具有重要的指導意義，盡早對CD 患者進行戒煙干預(yù)，可能會延長緩解期，改善患者的生活質(zhì)量。探究CD復發(fā)的相關(guān)危險因素能幫助臨床醫(yī)生評估治療方式的有效性。