腫瘤電場治療的精確電磁建模與仿真研究

杜宗倫，曹群生，呂著海，汪洋，劉宏毅，呂文奇，王夢遙

眾所周知，電場可以影響細胞的功能。直流電或者低頻的交變電場，如(小于103 Hz，即kHz)會影響細胞膜的極化特性。因此低頻場可用于包括神經和肌肉等一系列組織的醫療目的[1]；高頻電場(如106 Hz，即MHz范圍)可以造成細胞膜的極化發生變化，但是極性分子會在這樣的高頻電場作用下快速振蕩引起組織發熱。因此高頻電磁場可用于透熱療法、組織和腫瘤消融等醫學手段[2-3]。中頻范圍的電場(幾百kHz范圍)一直都沒有被應用于醫療目的，因為這個頻率范圍的電場變化太快不能刺激神經和肌肉等組織細胞，又只能通過歐姆損耗和介質損耗產生很小的加熱效果[4]。2000年初以來，一些研究已經表明中頻電場可以破壞腫瘤細胞的分裂。腫瘤治療電場的工作的頻率范圍是100～500 kHz，其可以阻止細胞正常的有絲分裂，以對抗快速分裂的癌細胞[5]。在施加的中頻電場之下，癌細胞在有絲分裂中期，微管蛋白無法形成紡錘絲，有絲分裂被打斷；在有絲分裂的末期，極性細胞成分向卵裂溝聚集，細胞不能正常分裂，導致細胞凋亡[6]。電場的作用與所形成的強度有關。細胞生長速率隨場強的增加而降低。對于大多數細胞株來說，當場強超過1伏特/厘米(V/cm)時，生長速度開始下降；當場強超過2.5 V/cm時，生長完全停止。此外，電場對細胞有絲分裂的作用也依賴于頻率，每個細胞變化都對應一個最優頻率，此時對細胞生長的抑制作用最為顯著。此外，平行于外加電場方向分裂的細胞比其他方向分裂的細胞更容易受到電場的影響[6-7]。計算機仿真研究對腫瘤電場治療的臨床應用有非常重要的參考價值。本研究旨在通過計算機三維建模與電場仿真，探討腫瘤電場治療中的電場變化規律，進而揭示腫瘤電場治療中組織物理參數、電極片陣列特性、施加電壓大小等因素影響大腦內電場強度分布的物理機制。

1 材料與方法

1.1 材料 南京腦科醫院的西門子MAGNETOM Prisma 3.0 T磁共振人體頭顱MRI原始數據，MRI圖像的掃描間距為1.2 mm，分辨率為256 256，掃描圖像為170張的醫學數字成像和通信(digital imaging and communication，DICOM)格式文件。

1.2 方法

1.2.1 電極片陣元數目與陣元特性仿真 人體頭顱電場仿真中，電極片陣列特性與陣元特性比如電極片大小、角度、數目、形狀、距離等對電極片之間場強會產生不同程度的影響。通過電磁場仿真軟件MAXWELL 2D和MAXWELL 3D的仿真分析，可以為人體頭顱電場仿真中的電極片陣列設計與陣元設計提供重要的參考價值。

1.2.2 人體頭顱幾何建模 腫瘤電場治療研究基礎需要進行人體頭顱和電極片的建模仿真。人體頭顱內的電場精確仿真需要建立符合實際的三維幾何模型。通常，健康的人體頭部分為不同的類型：頭皮、顱骨、腦脊液、灰質和白質[8]。用于電場仿真的人體頭顱三維模型的建模，可通過醫學成像得到的MRI數據用專門的建模軟件建模得到。本研究依據南京腦科醫院的西門子MAGNETOM Prisma 3.0 T磁共振人體頭顱MRI原始數據構建了三維重構模型(圖1)。建模采用MIMICS軟件，將頭部的MRI掃描得到的DICOM數據導入MIMICS中，進行大腦各部分組織結構的三維重建。人體頭顱內的不同組織之間的灰度值相差較大，通過軟件中的閾值化和區域增長等功能就可以將不同的組織分離開。通過遮罩修改、形態學處理、光滑等步驟完善遮罩，最后從多層遮罩中用三維計算功能重構出三維模型[9-10]。

A:整頭顱的MRI數據圖像; B:上半頭顱的遮罩; C:頭顱腦組織的遮罩; D:重建腦組織的三維模型

1.2.3 人體頭顱網格優化 對建模完成的頭顱各部分三維表面網格模型進行網格的優化。采用自適應網格重剖分來優化表面網格質量,并使用光滑等選項進一步改善三維重建后的器官組織表面網格。三維模型表面網格的優化過程見圖2。

A:優化前的腦組織表面網格; B:A的局部放大圖; C:優化網格剖分后的腦組織表面網格; D:C的局部放大圖

1.2.4 人體頭顱電極片幾何建模 人體頭顱建模后，要進行電極片和凝膠的建模。電極片與凝膠的建模過程中，電極片模型為厚度為1 mm，半徑為9 mm的類圓柱體；凝膠的模型為厚度為0.7～1.5 mm，半徑為10 mm的類圓柱體(圖3)。先構建電極片和凝膠的模型草圖，確定電極片和凝膠的形狀，通過合適的角度，將草圖上的電極片和凝膠形狀投影到頭顱的皮膚上并將皮膚表面分割開，再通過向外移動投影在皮膚上被分割開的表面，就可以生成凝膠的實體模型；同理，電極片也可以通過類似的方法生成。由于皮膚表面是曲面，使用投影方式生成的實體模型會因皮膚表面傾斜角度不同，大小、形狀存在一定的微小差異，此微小差異在電磁仿真中造成的影響可忽略不計。經過精細建模，電極片和凝膠完全貼合到頭顱表面，滿足電磁仿真要求。

A：電極片和凝膠的模型草圖； B：電極片和凝膠在頭顱表面的投影； C：建模完成后的電極片與凝膠； D：C的局部放大圖

1.2.5 人體頭顱仿真 電場治療的精確電場仿真采用電磁全波軟件COMSOL，選擇交流/直流(AC/DC) 中的頻域電流接口，“電流”接口可以用于計算導電介質中的電場、電流及電勢分布。將優化后的組織表面網格模型與電極片模型通過網格零件導入到COMSOL中，導入的模型要進行組合導入、創建域、創建自由四面體網格等過程，最后將生成的整體模型的四面體網格導入到組件中。導入后的網格模型見圖4。

A：上半頭顱、電極片及凝膠； B：A的局部放大圖； C：大腦灰質； D：大腦白質； E：中心腦室中的腦脊液； F：腫瘤外殼模型

1.3 電磁仿真模型的組織與材料 整體的電磁仿真模型分為以下幾個部分：空氣域、頭皮、頭骨、灰質、白質、腦脊液、凝膠、電極片、腫瘤外殼、腫瘤核心區域[11]，仿真過程中需對其賦值材料的電參數，包括電導率與相對介電常數[12-14]，組織與材料的物理參數見表1。在材料特性賦予之后，要為仿真模型設置邊界條件、初始值、終端、工作頻率等基本仿真條件。在本研究的仿真計算中，將最外層的空氣域設置為電絕緣的邊界條件，所有域初始值均設置為0 V，兩側的電極片陣列分別設置為30 V與-30 V作為終端，工作頻率在研究模塊中設置為200 kHz。

表1 組織與材料的物理參數

2 結 果

2.1 電極片陣元數目和陣元特性的影響 極片陣列-陣元數目和陣元特性影響仿真的過程見圖5。通過電極片陣列-陣元數目和陣元特性仿真結果可以發現，電極片尺寸越大，電極片中間的電場越均勻；在分布范圍不變且電極片總面積沒有較大變化的情況下，大的電極片分裂成多個小的電極片，對中間的場強大小幾乎沒有影響；電極片旋轉一定角度，對電極片緊鄰空間內的電場大小分布有較大影響，但對電極片中心空間的場強大小的影響較小；單個電極片大小固定的情況下，電極片的數目增加，電極片中間空間的場強會有所增加；電極片設計成面積相近的圓形、三角形，四邊形或是任意多邊形，甚至是彎曲的月牙形、帶尖端的多刺形，對電極片中心空間場強的影響均較小。

A：寬電極片電場分布； B：窄電極片電場分布； C：大電極片電場分布； D：小電極片陣列電場分布； E：電極片旋轉不同角度后電場分布； F、G：電極片三維電場分布

2.2 顱內電磁仿真規律 健康大腦和帶有模擬腫瘤大腦的電場分布圖見圖6?？梢钥闯鲲B內的電場強度分布與人體組織的物理參數有很大的關系，在加入模擬腫瘤[15]后，大腦內的電場強度分布有明顯改變。通過顱內電磁仿真規律仿真結果可以看出，顱內的電場強度分布是不均勻的。在不同組織分界面的兩側，場強大小往往是不連續的，在電導率比較低的組織中，場強比較大。整個頭顱中場強最強的部分是在靠近電極片陣列的頭皮與頭骨中。大腦白質中靠近腦脊液的部分，往往有更高的電場強度。在加入模擬腫瘤后，沿電極片連線方向腫瘤周邊的腦組織電場強度有明顯增強。

A：健康頭顱； B：帶有模擬腫瘤的頭顱

電極片23陣列在施加±30 V的電壓情況下,腫瘤及外周組織仿真結果見圖7。腫瘤及外周組織仿真電場強度分布顯示，腫瘤沿電場方向鄰近的外周區域，如A、D區域，組織中電場強度達到了2 V/cm，部分緊鄰腫瘤的區域電場強度達到了2.5 V/cm；腫瘤的其余外周區域，如E、I區域、電場的強度較低，只有1 V/cm左右。在腫瘤外殼中，沿電場方向的腫瘤組織區域，如B、C區域，電場強度達到了1.5 V/cm的治療強度，而在非沿電場方向的腫瘤組織區域，如F、H區域，電場強度就只有0.6 V/cm。但是整體來講，腫瘤外殼中有超過60%的區域電場強度達到了1 V/cm的基礎治療標準。相對于腫瘤外周組織區域和腫瘤外殼區域的電場強度，腫瘤核心中的電場強度就要更弱一些，平均只有0.4 V/cm。

電場在顱內、腫瘤及腫瘤外周的電場仿真分布規律，與國外既往研究中得到的仿真規律一致(圖8)[15-17]。在不同組織分界面，場強不連續；靠近腦脊液的區域，電場強度更高；腫瘤外殼中沿電場方向的區域，電場強度相比于垂直與電場方向的區域，電場強度更高；腫瘤核心相對于腫瘤外殼，電場強度更低。

A：腫瘤及其外周組織的電場仿真結果； B：腫瘤外殼與腫瘤核心的電場仿真結果

加入模擬腫瘤的大腦模型中，選取圖7腫瘤外殼中的B點、C點、F點、H點作為電場強度取樣點，改變電極片上施加電壓的大小，查看取樣點處電場強度隨電壓大小的變化，其電場值與施加電壓之間的關系見圖9?？梢?，在理想的仿真狀態下，大腦內的電場強度的大小隨著電極片上施加電壓的增大而增大，且呈線性關系。

為探究人體頭顱電場仿真中大腦內電場強度隨電極片數目與分布變化的關系，將目前醫療中常用的3×3電極片分布分為甲、乙、丙三組(圖10)。選取圖7中的B點為電場強度取樣點，在電壓大小一定的情況下，分別激活乙、乙丙、甲乙丙，大腦內電場強度隨電極片數目的增加而增加，基本呈線性關系，但非嚴格的線性關系(圖11A)。依舊選取圖7中的B點為電場強度取樣點，在電壓大小一定的情況下，分別激活乙丙、甲乙、甲丙，同樣為單側六個電極片單元，電極片分布的改變，會引起頭顱內場強大小較為明顯的變化(圖11B)。這也是大腦內電場強度與電極片數目不呈嚴格線性的主要原因。

圖10 3×3電極片分布方案分組說明A：顱內電場強度與電極片數目的關系； B：顱內電場強度與電極片分布的關系

3 討 論

極片陣列-陣元數目和陣元特性仿真，使用的工作電場波長為200 kHz，對應的波長是1 500 m，電極片之間的距離設置最大為30 cm，電極片尺寸也在厘米量級。電極片之間距離與電極片尺寸相對于工作電場的波長可以忽略不計，故電極片特性對電極片中心空間場強的影響均較小。電極片形狀不同會影響電極片表面的電荷分布，電極片特性改變僅僅會對電極片附近的局部空間造成影響。電極片數目改變，直接影響了電場源的數目，故會對電極片中心空間場強有較大影響。在人體頭顱電場仿真中，電極片形狀不會對頭顱內部中心空間場強產生較強的影響，故電極片陣元形狀可選取較為容易加工的圓形。在電極片陣列分布范圍不變且電極片總面積沒有較大變化的情況下，由于皮膚表面是曲面，可選取適當大小的陣元以讓陣元更好地貼合皮膚表面。單個電極片大小固定的情況下，電極片的數目增加可以增加空間內部場強，恰當地增加電極陣列中陣元的數目，可以增強治療效果。

由于頭顱內不同類型組織的電導率與相對介電常數有差異，故顱內電場強度分布不均勻。不同組織分界面兩側，場強大小往往是不連續的，在電導率比較高的組織中，由于部分電場的反射，其內的場強相對比較小。因為頭皮介電常數與電極片的介電常數相同，頭骨的電導率很小，且頭皮與頭骨距離電極片最近，故靠近電極片陣列的頭皮與頭骨中有著最大的電場強度[16]。大腦白質中靠近腦脊液的部分，往往有更高的電場強度，可能是由于腦脊液的電導率比較大，產生了類似于電容器的較高電容性電抗[17]。加入模擬腫瘤后，改變了原來組織處的介電常數與電導率，故顱內場強分布會發生較大變化。

在模擬腫瘤處，整個腫瘤電場分布不均勻，是由于腫瘤外殼和腫瘤核心物理參數不同且電極片分布并沒有完全覆蓋周邊所有方向。如需達到更好的治療效果，就需要加大施加在電極片上的電壓，增加治療電極片的數目或是優化治療電極片在顱周的分布。

在腫瘤仿真中，腫瘤內電場分布的不均勻性主要是由顱內組織電導率、介電常數、形狀等不同和電極片分布位置決定的，施加在電極片上的電壓大小并不會直接影響顱內電場分布的不均勻性，故大腦內的電場強度的大小隨著電極片上施加電壓的增大而增大，在理想情況下呈線性關系。

改變電極片的位置，顱內場強大小與分布會有較為明顯的變化[18-19]，故大腦內的電場強度和電極片的數目基本呈線性關系，但并非絕對的線性關系。同樣數目的電極片，可通過合理安排其在頭顱表面的分布，來獲取患處最大的電場強度，以達到最好的治療效果。為不同的腫瘤治療患者進行個性化的計算機仿真設計來決定治療電極片的位置是非常有必要的[20]。

綜上所述，顱內電場強度及分布與電極片陣元并沒有明顯的關系，顱內電場強度及分布主要由電極片數目、電極片分布、電極片施加電壓大小和組織物理參數決定。每個患者的頭顱大小、頭顱形狀、腫瘤形狀、腫瘤體積及腫瘤位置等都是不同的，在對每個患者進行電場治療之前都要為其制定個性化治療方案。對患者做磁共振掃描，根據得到的MRI數據，為患者進行個性化頭顱建模及腫瘤建模，確保電場仿真擁有精確的物理模型。針對腫瘤的位置，對電極陣列的分布進行合理選擇，通過有限數目的電極片和較低的電壓在病灶處實現最大的電場強度。

隨著研究的進一步深入，在未來有望實現針對患者頭顱與腫瘤的計算機快速個性化精確建模，減少人工建模的工作量。還可使用計算機人工智能技術，通過電極片分布優化算法來自動優化電極陣列排布，以實現更加科學有效的醫療方案制定。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。