WHO Ⅱ級非典型腦膜瘤的臨床特征與復發相關因素的研究進展

麥伍蘭江·阿卜杜熱西提，帕熱哈提江·依孜木，阿布都克尤木·阿布都吉力力，楊小朋，張謙

腦膜瘤是最常見的神經系統腫瘤之一，約占成人原發性顱內腫瘤的30%以上，僅次于膠質瘤，兒童和青少年中較為罕見(0.4%～4.6%)[1]。腦膜瘤起源于蛛網膜細胞，目前發病機制尚未完全清楚，通常為生長緩慢、邊界清楚的良性病變，手術切除為目前主要的治療手段。根據世界衛生組織2016年第四版修訂版中樞神經系統腫瘤的分類標準(簡稱2016新修訂版)將其分為三個級別和上皮型、 纖維型、 富于淋巴細胞漿細胞型、砂粒體型、非典型性等15種組織學亞型，大約80%的腦膜瘤是WHO Ⅰ級，有17%被列為WHO Ⅱ級，大約2%對應于WHO Ⅲ級[2]。非典型腦膜瘤(atypical meningioma，AM)是一種介于良性與惡性之間的，具有轉移及復發風險的侵襲性腦膜瘤類型，屬WHO Ⅱ級。這類具有潛在惡性的腦膜瘤類型最早在1938年被Cushing和Eisenhardt在他們的經典專著里所描述，他們注意到這類變異的腦膜瘤，并預測其可能有腦浸潤，隨后進行了初步分類[3]。WHO Ⅱ級和WHO Ⅲ級腦膜瘤均具有潛在惡性，其惡變率約為6%，遠處播散率高達10%[4]，與Ⅰ級腦膜瘤相比AM局部復發風險較高、預后差、總體生存率較低。一般WHO Ⅰ級腦膜瘤經腦脊液轉移至脊髓或顱內其他部位的情況較少見，相對多見于AM或惡性腦膜瘤。腦膜瘤向顱外轉移(如轉移至骨、肺、胃腸道和肝)的情況罕見，國內外相關報道也較少，但更多見于惡性腦膜瘤[5]。研究顯示AM的復發率接近25%～45%，通常在首次手術切除后2～4年復發，隨著隨訪時間延長，復發率有上升趨勢[6]。

1 AM的臨床特征

1.1 AM的分類及診斷 AM的癥狀主要與腫瘤所在部位、腫瘤大小及生長方式有關。因大部分腦膜瘤通常不是快速生長性病變，具有潛伏癥狀，故部分患者是在神經影像學檢查中偶然被發現。常見的癥狀有顱內壓升高引起的頭痛、繼發性癲癇、局灶性神經功能缺損、頭暈等[2]。通常根據MRI等影像學檢查疑診AM，隨后的確診主要根據手術切除時獲得的標本進行組織病理學檢查。AM的MRI影像學特征有腫瘤的平均直徑較大，形態、邊緣多不規則，多呈分葉狀，腦膜尾征短促而不規則；腫瘤內多見流空血管影，瘤體內信號欠均勻，腫瘤內可見壞死及囊變。易引起周圍硬腦膜與骨質的改變，多呈浸潤性骨質破壞，伴有不同程度的水腫，DWI信號以等、高信號為主，增強掃描多呈不均勻明顯強化[7]。最近部分研究指出通過腫瘤囊變、壞死等MRI特征初步預測AM術后復發。AM的診斷至少滿足以下3項：腫瘤自發性壞死、脫髓鞘、核仁明顯、細胞密度高、小細胞(核質比大)。見表1。值得一提的是，以前的分類認為腦組織侵襲是一種分期標準，而不是分級標準，但近期研究發現伴有腦組織侵襲的WHO Ⅰ級腦膜瘤復發率和死亡率均接近于WHO Ⅱ級。因此，新修訂版分類標準將腫瘤侵襲腦組織或有絲分裂指數為4-19/10HPF也列為AM范疇[8]。

表1 腦膜瘤的分類、診斷 [2]

1.2 AM的治療 AM的治療主要以手術切除為主，如果腫瘤位于手術可及的部位，大體全切除術(gross total resection, GTR)是其標準手術方式；再根據腫瘤部位、患者的一般情況、手術切除程度等因素決定進一步輔助治療方案。除了外科手術，化療、基因治療、靶向藥物、激素治療、免疫治療等仍處在研究階段，目前還缺乏療效顯著、安全、耐受性良好的藥物。根據歐洲神經腫瘤學協會(European Association of Neuro-Oncology,EANO)2016年指南推薦(表2)，對于WHO Ⅲ級惡性腦膜瘤患者及接受不完全切除的WHO Ⅱ級腦膜瘤患者，應將輔助放療(radiation therapy，RT)作為初始治療的一個標準組成部分[9]。而至于大體全切除的WHO Ⅱ級AM患者術后進行放療的風險-效益平衡仍存在爭議，最近的一些研究指出不論手術切除的程度如何，輔助放療都能帶來顯著的療效[10]。總體來講，缺乏可靠公認、高質量的前瞻性研究證據，相關的回顧性研究結論也存在明顯差異。對于接受GTR的AM患者，權衡放療的潛在益處與副作用風險極為關鍵。與WHO Ⅰ級腦膜瘤相比AM患者的預后較差，受各種臨床及病理學變量的影響，常見的不良預后有手術并發癥(包括中樞神經系統感染、腦梗塞、神經功能缺損、腦積水、顱內出血)、術后腫瘤復發、癲癇發作、死亡等。另外，數項研究顯示，復發AM的治療失敗率較高、二次手術風險較大、容易發生并發癥，生存結局與惡性腦膜瘤相似[11]。隨著時間的推移，突變的積累，復發的腫瘤表現出更強的侵襲性，變得更加難治或不再適合進一步手術切除或放療。

表2 WHO Ⅰ-Ⅲ級腦膜瘤治療推薦(歐洲神經腫瘤學協會)

1.3 AM的復發與轉移 復發與轉移是各類惡性腫瘤治療中尚未解決的難題，很大程度上決定具體的外科治療方向。AM術后復發是外科治療后常見的不良預后，是患者術后再住院、二次手術甚至死亡的主要原因。復發影響患者療效、術后生活質量、生存期等重要指標，而預測復發對患者術后管理、進一步輔助治療及隨訪起指導作用。復發一般指通過計算機斷層掃描或磁共振成像，在原手術或鄰近部位發現腫瘤或殘留病灶增大。AM約占所有腦膜瘤的15%～20%，其GTR術后復發率約為50%～55%[2]。EANO建議對接受GTR的WHO Ⅱ級AM患者予以隨訪或分割放療，而選擇的關鍵在于術后患者的獲益程度，故掌握復發相關因素，進而預測術后復發風險，充分評估放療潛在益處和副作用是后期治療的主要依據，也是使AM術后患者獲益最大化的關鍵。

2 AM的復發相關因素

目前國內外研究已經顯示出以下多種臨床病理因素與AM術后復發相關，如手術切除程度、腫瘤大小(體積)、瘤周水腫、有無骨侵蝕、病理學生長方式(Sheeting等)[12]、Ki-67指數、MIB-1指數、腫瘤部位、有絲分裂指數>6/10HPF、術后放療與否、纖維蛋白原和中性粒細胞-淋巴細胞比值(fibrinogen and neutrophil lymphocyte ratio，F-NLR)評分[13]、細胞遺傳學異常(cytogenetic abnormality，CAS)評分[14]、特征性MRI表現(囊性成分，高集群突出[7])、術后KPS評分、性激素水平、腫瘤多發、年齡與性別等。見表3。

表3 AM復發相關因素

2.1 手術切除程度與腫瘤部位 多項研究顯示腫瘤切除程度是影響復發的最主要因素[9，12]，切除程度一般使用Simpson分級標準來描述，全切指切除程度達到了Simpson Ⅰ 級和Ⅱ級，腫瘤切除達Simpson Ⅲ級和Ⅳ級則視為次全切，Simpson V指簡單減壓或活檢。一般腦膜瘤的生長部位以矢狀竇旁、凸面、鞍結節較為常見，還常見于大腦鐮旁、蝶骨嵴、嗅溝、小腦幕、側腦室內等部位[15]。 根據腫瘤部位的不同，具體手術方案和術后管理也有差別。手術通常要求實現Simpson Ⅰ級切除，完全切除腫瘤、受侵犯的硬腦膜及異常骨組織[2]。但實際操作中部分腫瘤組織入侵面大、徹底清除可能導致嚴重并發癥，還有部分腫瘤位于蝶骨嵴、矢狀竇旁、顱眶溝通、鞍結節等較特殊解剖位置，或毗鄰重要功能區，難以全切，術后容易復發。相反，有文獻報道位于凸面的腦膜瘤術后復發率比較低，因為該部位周圍解剖結構相對不復雜，外科操作比較方便，切除效果理想；提示手術切除程度對腫瘤復發有著重要的影響。Bir等[16]對81例患者進行的研究證實部分切除AM的復發率明顯高于腫瘤全切的患者，其無病生存期(disease-free survival，DFS)也明顯縮短。另外，Fioravanzo等[12]的一項前瞻性研究顯示，Simpson Ⅲ級是AM復發的重要獨立變量(Simpson Ⅳ級未被納入該研究中)，可作為復發預測因子。綜上所述，手術切除程度是影響AM復發的最主要因素。大部分研究發現腫瘤的位置可能影響患者的預后，然而根本的機制還沒有完全明確。一般認為是腫瘤部位的不同影響術中分離與切除程度，進而影響預后，尚沒有文獻證實腫瘤所在部位的局部組織差異導致各部位腫瘤術后復發率的不同，其機制待進一步研究。

2.2 腫瘤大小與瘤周水腫程度 腫瘤大小是影響外科操作的關鍵指標，是各類顱內腫瘤治療及預后的重要因素。目前相關研究表明，AM體積、最大直徑與復發有著密切的相關性。一項研究收集接受手術治療的263例AM患者的數據，進行單因素和多因素分析并評估復發相關的預后因素，研究發現腫瘤大小≥41.5 mm與較高的復發風險及較短的無進展生存期(progression-free survival，PFS)有關[17]。多項研究發現，存在腦侵襲和(或)骨侵襲的患者，術后復發率高于無腦侵襲和(或)骨侵襲的患者，同時發現腦侵襲更多發生于腫瘤直徑較大和腫瘤呈侵襲性生長的患者；可見腫瘤大小可直接和間接的影響手術后的復發。顱內腫瘤都可引起腦組織的局部損害，影響腦組織血液循環，阻塞腦脊液循環通路，最終造成顱內積水或腦水腫。腦膜瘤瘤周水腫是腦膜瘤較為常見的一種繼發性病理改變，在臨床上大部分腦膜瘤患者會產生瘤周水腫的現象，而且與瘤體發生的部位、腫瘤體積有一定的關系。水腫會進一步增加瘤體的占位效應，加重顱高壓引起的癥狀，將直接影響患者的病程進展、治療方案的選擇以及預后評估。此外，腦膜瘤周圍水腫越嚴重，術中的分離難度越大，同時復發率也較高；說明腦膜瘤瘤周水腫的發生及嚴重程度也可在一定程度上反映腫瘤的惡性程度和Ki-67的表達情況，其可用于初步預測術后復發。嚴峻等[18]認為水腫是因為腫瘤細胞通過分泌血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)促進腫瘤內血管生成，增加了腫瘤的血供，造成腦膜瘤周圍的正常腦組織水腫，這也可能與腫瘤的復發密切相關；可見瘤周水腫的發生及嚴重程度有一定的預測復發能力，為臨床手術方案、圍手術期治療及術后輔助治療等提供重要參考。

2.3 年齡與性別 隨著年齡的增大，體內各個系統發生腫瘤的危險性也越大，部分學者指出腫瘤也是一種老年病，其原因有體內致癌基因與抑癌基因水平的變化，基因調控失衡，致癌因素暴露時間的累計，體內免疫與各臟器功能的衰退等。腦膜瘤也不例外，流行病學數據指出腦膜瘤多發生于中老年，兒童和青少年中較為罕見[1]。腦膜瘤具有女性發病率高的流行病學特征，男女性別比為1∶2。相關研究提示腦膜瘤增值與性激素受體的表達有著密切的聯系。此外腦膜瘤與乳腺癌也有一定的聯系，一般認為是性激素依賴性腫瘤。孕激素受體(progesterone receptor，PR)、雄激素受體(androgen receptor，AR)、雌激素受體(estrogen receptor，ER)不僅影響腦膜瘤的發病與發展，近幾年的研究表明還與預后、復發有著一定的聯系[19]。Mukhopadhyay等[20]研究認為良性腦膜瘤的PR陽性率明顯高于惡性腦膜瘤，此外PR高陽性率與較好的預后相關。其機制尚未完全明確，可能與PR對腫瘤細胞有絲分裂發生率的影響有關。國外一項多中心前瞻性研究[12]認為男性是AM復發的危險因素，可作為術后復發的預測因子。目前研究證實ER與AR在腦膜瘤表達的臨床意義沒有PR高，但隨著輔助免疫技術的發展，腦膜瘤與性激素相關性研究的方向逐漸傾向于ER與AR的表達。性激素如何影響腦膜瘤的基因表達、蛋白質合成及細胞生長、生化，其中的具體機制等需進行大量研究來明確與證實。

2.4 術后放射治療 隨著立體定向放射外科(stereotactic radiosurgery,SRS)的發展，放療逐漸成為神經系統腫瘤主要的輔助治療手段。目前對于惡性腦膜瘤患者及接受次全切除的AM患者，輔助放療作為綜合治理的一個組成部分[9]，而至于GTR的WHO Ⅱ級AM患者輔助放療的有效性與安全性存在爭議。雖然有多項研究報道肯定術后放療的療效，但目前沒有隨機研究數據可用于指導治療決策。輔助放療在阻止或延緩腫瘤復發方面有潛在益處，但也有風險和副作用。不同研究應用的研究方法、隨訪時間、統計分析不相同，存在局限性。美國腫瘤放射治療協作組織(Radiation Therapy Oncology Group,RTOG)的研究[21]納入了52例手術完全切除的AM患者，所有患者均接受放療(劑量54 Gy，分割為30次)。隨訪3年無進展生存率為94%，無嚴重治療相關不良事件發生，目前行進一步隨訪。哈佛大學開展的一項放射腫瘤學回顧性研究[22]納入了1997年—2011年期間的91例AM患者，其中74例接受了全切，17例接受了次全切除。除1例外，所有患者術后都接受了分割放療(中位劑量位60.0 Gy)。所有患者均接受MRI或CT隨訪，平均4.9年，結果顯示輔助放療顯著降低了局部復發風險(HR 0.25, 95% CI 0.07～0.96)，但總生存率無差異。Hardesty等[23]對228例AM患者進行了回顧性研究，其中71例(31%)患者術后接受輔助放療，32例(14%)接受SRS治療,39例(17%)接受輔助調強放療(intensity modulated radiation therapy, IMRT)。平均隨訪52個月，接受SRS的患者復發率為25%(8/32)，接受IMRT患者復發率為18%(7/39)。分析表明輔助SRS與總生存期或無進展生存期的改善無關，對其并沒有顯著的影響。術后輔助放療是一種很有價值的治療手段，而至于接受GTR的AM患者輔助放療的療效不是很明確，需進一步研究證實。更大的研究隊列和更長的隨訪便可揭示SRS的遠期治療益處。未來，隨著基因、分子研究的進一步完善，可更好地預測腫瘤復發傾向及放射敏感的AM亞群，而這類特定亞群從輔助放射治療中能更好的獲益。

2.5 增殖指數(Ki-67/MIB-1) Ki-67是一種表達于除G0期外所有細胞周期的非組蛋白性抗原，通常存在于細胞核中，與細胞增殖密切相關。Ki-67免疫組化陽性代表包括G1、S、G2和M各期的細胞，隨著細胞周期的變化其表達也發生變化，能很好地反映腫瘤的惡性程度，被認為是可靠的反映細胞增殖活性的客觀指標。如果處于增殖期的細胞越多，組織分化越差，Ki-67表達就越高，目前Ki-67在臨床上可用于判斷腫瘤良惡性、預測腫瘤復發等。目前Ki-67指數已應用于預測AM患者全切除后的復發[12]，但也有部分研究發現Ki-67指數與AM患者3年PFS之間沒有相關性[13]。值得一提的是，Ki-67指數高的腫瘤，往往生長速度更快，可在短時間內壓迫周圍腦組織，加快水腫，更容易引起顱內高壓，導致癥狀出現，病程可短于Ki-67指數低者。Ki-67還可以直接或間接影響上述所討論的腫瘤大小、水腫程度，NLR等，進而影響腫瘤的增值與復發[24]。單克隆MIB-1預測AM復發的依據與Ki-67相同。MIB-1是Ki-67的一種優良克隆，可以識別處在細胞增殖周期G1、S、G2和M期的細胞，與細胞核上的抗原特異性結合，使細胞核著色，可以用來判斷細胞的增殖活性，從而間接預測復發。目前由于樣本量、試劑、染色方法等的不同，所設定的分界值也難以統一，故不同研究所獲得的數據無直接可比性，需要樣本量大且研究設計統一的研究來進一步分析。

2.6 炎癥 近年來，全身性炎癥在腫瘤發生和發展中的作用引起了人們的重視。癌癥和炎癥之間的聯系最早是在19世紀被發現的，其依據是有學者觀察到腫瘤往往出現在慢性炎癥的部位，而炎癥細胞也較多地存在于腫瘤的活組織檢查樣本中，故相關流行病學研究推測，慢性炎癥使人容易患各種癌癥。據統計，全球15%～20%的癌癥死亡與潛在感染和炎癥反應有關。有許多慢性炎癥會增加患癌癥的風險(如幽門螺桿菌感染與胃癌、炎癥性腸病與結腸癌、前列腺炎與前列腺癌等)，因此，非甾體類抗炎藥物已開始使用于個別腫瘤的治療及預防中，其可以降低發病率和死亡率[25]。NLR作為腫瘤相關炎癥的代表性指標，可以反映機體炎癥反應的狀態，并已被證實與許多惡性腫瘤的復發有關[26-27]，其對顱內腫瘤預后的預測價值已得到了證實[28-29]。中性粒細胞在腫瘤生長和血管生成中起著積極的作用，相反，淋巴細胞在抑制腫瘤增殖方面起著重要作用；因此，中性淋巴細胞比率提高可預測惡性腫瘤的復發風險。另外，最近有研究強調高纖維蛋白原血癥與各類腫瘤的惡性行為和不良預后有關[28]。Chen等[13]把上述兩個參數結合起來構建了一個新的F-NLR評分系統，對268例術后AM患者術前7 d內進行的外周血檢測結果進行了統計學分析，并研究證實了術前F-NLR評分與AM患者3年PFS有相關性。隨著F-NLR評分的增加，3年PFS降低，因此，F-NLR評分可作為評估AM復發風險的一個預測因子。雖其相關機制尚不清楚，但是可能機制有纖維蛋白原在細胞外基質中形成的“網”可以促進細胞生長，腫瘤的粘連、遷移和侵襲。其次，血小板-纖維蛋白沉積在腫瘤細胞周圍形成的物理屏障可以阻止腫瘤細胞與自然殺傷細胞的殺傷接觸。基于基因組測序的個性化醫療可能會改變醫療服務的未來，相比之下，術前非侵入性血漿生物標志物在腫瘤復發風險分層方面具有巨大潛力，此外，這些生物標志物也可以通過常規設備進行分析，具有實用性和廉價性。

2.7 其他 除了上述主要影響因素以外，部分研究顯示AM的復發還與以下幾種因素有關。Fioravanzo等[12]的前瞻性研究提示有絲分裂指數(有絲分裂指數>6/10HPF)、特定的病理學生長方式(Sheeting等)也是術后復發的獨立危險因素，可作為復發預測因子。Aizer等[14]對32例接受完全切除且僅接受手術治療的AM患者的遺傳學資料進行了分析，首先確定所有級別腦膜瘤的試驗隊列中11種常見的拷貝數畸變，并總結了這些異常來設計細胞遺傳學異常評分(cytogenetic abnormality score，CAS)系統，結果顯示拷貝數畸變的數量與AM患者在全切除后的復發風險有著密切相關，有一定的臨床應用價值。此外有報道指出囊性成分，高集群突出等特征性MRI表現也與AM全切術后復發相關，可在無創的影像學檢查中診斷AM及初步預測其復發[7]。

3 結 論

AM是最常見的原發性神經系統腫瘤之一，從1938年首次被描述到至今，其診斷標準及治療方案在不斷地完善，其中預測術后復發是AM相關研究中的一個熱門方向。隨著相關指南的逐步完善與診斷水平的不斷提高，其臨床及科研關注度也逐漸上升。但與其他神經腫瘤相比，為AM的診斷和治療提供建議的證據水平較低。雖有國內外研究指出與術后復發相關的多種危險因素，尚缺乏可靠公認、高質量的前瞻性研究證據，針對AM復發危險因素的相關研究仍處于進行時。通過今后基因、分子水平的研究能更加準確地預測復發，為未來個體化、多模態治療提供循證醫學證據。希望通過后期的大量研究能建立一種包含上述各類危險因素的預測AM復發評分系統，實現能準確、早期預測復發，并及時對復發風險高的患者采取最合理的術后輔助治療，給患者帶來更好的療效及預后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。