黃體酮聯(lián)合低分子肝素鈉對(duì)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者凝血功能及妊娠結(jié)局的影響

張秋菊

（江西省撫州市金溪縣中醫(yī)院婦產(chǎn)科，撫州 344800）

復(fù)發(fā)性流產(chǎn) （RSA） 是指≥2 次自然流產(chǎn)，近80% RSA 患者于孕12 周內(nèi)出現(xiàn)先兆流產(chǎn)[1]。 該癥典型癥狀表現(xiàn)為腹痛、陰道出血及停經(jīng)等，且患者流產(chǎn)次數(shù)與再發(fā)流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。 由于臨床普遍認(rèn)為RSA 關(guān)鍵病因在于黃體功能不足， 故以外源性黃體酮補(bǔ)充為主要治療策略[2]。 且由研究證實(shí)作為天然孕激素的黃體酮可通過(guò)促進(jìn)子宮黏膜腺體彎曲生長(zhǎng)，內(nèi)膜增厚，利于胚胎著床，且可降低子宮興奮性，從而對(duì)母體免疫環(huán)境進(jìn)行調(diào)節(jié)，較大程度上實(shí)現(xiàn)保胎功能[3]。 但該藥物長(zhǎng)期應(yīng)用過(guò)程中可伴隨一定不良反應(yīng)，總體療法欠佳。而隨RSA 病因進(jìn)一步明確， 有研究觀點(diǎn)認(rèn)為免疫功能異常及血栓前狀態(tài)（PTS）系RSA 發(fā)生重要原因，而作用機(jī)制則與機(jī)體血液呈高凝態(tài)致使子宮胎盤(pán)循環(huán)障礙密切相關(guān)[4]。 故聯(lián)合抗凝治療有利于RSA 血栓預(yù)防，這對(duì)于RSA 是有積極影響的。而抗凝藥物中低分子肝素鈉系由普通肝素經(jīng)酶或化學(xué)方法解聚而成，相對(duì)分子量＜8 kD，具有半衰期長(zhǎng)、生物利用度高及并發(fā)癥輕微等優(yōu)勢(shì)， 現(xiàn)于生殖醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用[5]。

且由 《低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》意見(jiàn)指出[6]，低分子肝素鈉應(yīng)用尚缺乏相應(yīng)規(guī)范，行黃體酮聯(lián)合治療可能存在不恰當(dāng)使用、過(guò)度使用現(xiàn)象。 基于此，筆者旨在規(guī)范化應(yīng)用黃體酮聯(lián)合低分子肝素鈉治療RSA，作報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 擇取本院自2019 年2 月至2021年2 月收治的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者92 例， 依照隨機(jī)數(shù)字表法，設(shè)為對(duì)照組及觀察組，各46 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專(zhuān)家共識(shí)》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[7]；經(jīng)早期（≤孕12 周）B 超檢查顯示宮內(nèi)早孕；年齡22～40 歲；排除標(biāo)準(zhǔn)：化學(xué)物質(zhì)等接觸史；近期（≤30d）使用激素、抗凝藥物治療；伴發(fā)糖尿病、高血壓或甲狀腺減退；凝血功能異常；存在酒精依賴(lài)；伴有精神疾患；合并惡性腫瘤。 其中，對(duì)照組，年齡：22～37 歲，均齡（29.59±3.21）歲；流產(chǎn)孕周5～11 周，平均（8.04±1.14）周；流產(chǎn)次數(shù)3～6 次，平均（3.83±1.07）次；觀察組，年齡：23～39 歲，均齡（29.64±3.25）歲；流產(chǎn)孕周5～10 周，平均（7.92±1.09）周；流產(chǎn)次數(shù)3～7 次，平均（3.87±1.13）次。 以上兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（P＞0.05）。 所遞交研究申請(qǐng)已獲醫(yī)院倫理委員會(huì)核準(zhǔn)執(zhí)行，經(jīng)招募受試者自愿參加并簽署相關(guān)知情書(shū)，患者家屬享有知情權(quán)。

1.2 治療方法 患者均進(jìn)行常規(guī)治療， 即葉酸補(bǔ)充、維生素E 口服。 對(duì)照組予以劑量10～20 mg 黃體酮注射液[國(guó)藥準(zhǔn)字：H33020829，廠(chǎng)商：浙江仙琚制藥股份有限公司]肌注，qd。 于對(duì)照組基礎(chǔ)上，觀察組輔以劑量4000 IU （0.4 mL 低分子肝素鈉，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20030428，廠(chǎng)商：齊魯制藥有限公司）皮下注射，qd。 兩組均進(jìn)行為期12 周持續(xù)治療，于治療期間按時(shí)復(fù)查， 由實(shí)驗(yàn)室檢查測(cè)定凝血及激素指標(biāo)， 并行B 超檢查， 若凝血及激素指標(biāo)恢復(fù)正常，且B 超檢查顯示有胎心，可作停藥準(zhǔn)備。 反之，應(yīng)考慮終止妊娠。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察兩組凝血功能、 激素水平、妊娠結(jié)局及不良反應(yīng)。 其中凝血功能，測(cè)定D 二聚體（D-D）、 纖維蛋白原 （FIB）、 纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP） 進(jìn)行評(píng)估， 儀器采用美國(guó)貝克曼公司ACL TOP-700 型全自動(dòng)血凝分析儀；激素水平，主要為絨毛膜促性腺激素（HCG）、雌二醇（E2）及孕 酮（P），測(cè)定儀器使用美國(guó)貝克曼公司LX-20 型全自動(dòng)生化分析儀；妊娠結(jié)局及不良反應(yīng)，（1）妊娠結(jié)局：分為足月產(chǎn)、早產(chǎn)及流產(chǎn)，存活率=足月產(chǎn)例數(shù)+早產(chǎn)例數(shù)/總例數(shù)×100%；（2）不良反應(yīng)：包括嗜睡、胃腸反應(yīng)、皮下血腫及惡心嘔吐等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 研究收集數(shù)據(jù)經(jīng)整合后使用SPSS 22.0 軟件作統(tǒng)計(jì)處理，計(jì)量資料用(±s)表示，行t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)，若P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組凝血功能比較 兩組治療前D-D、FIB、FDP 水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），經(jīng)治療， 兩組D-D、FIB、FDP 水平均有一定程度降低，觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.2 兩組激素水平比較 兩組治療前HCG、E2、P水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），經(jīng)治療，兩組HCG、E2、P 水平均呈上升趨勢(shì)， 觀察組高于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.3 兩組妊娠結(jié)局及不良反應(yīng)比較 觀察組妊娠結(jié)局中存活率為89.13%，相比于對(duì)照組的71.74%更高（P＜0.05）。觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為4.34%，較之對(duì)照組的17.39%更低（P＜0.05）。

3 討論

RSA 致病因素良多，譬如免疫、內(nèi)分泌、染色體等，另有30～40%為不明原因。 具體作用機(jī)制尚不明確，據(jù)鄭桂英等[8]研究觀點(diǎn)，孕婦機(jī)體激素釋放可于孕7～9 周進(jìn)行轉(zhuǎn)換， 由卵巢黃體轉(zhuǎn)換為胎盤(pán)滋養(yǎng)層細(xì)胞組織。但25%～69% RSA 患者存在黃體功能不全，由此機(jī)體孕激素水平降低。 且有研究[9]發(fā)現(xiàn)，妊娠后孕婦機(jī)體血液呈高凝狀態(tài)，由此血管內(nèi)有血栓形成， 且凝血系統(tǒng)異常還可誘發(fā)血栓大量生產(chǎn)，導(dǎo)致胚胎纖維蛋白累積，亦可增加RSA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。 基于此，行外源性雌激素補(bǔ)充、抗凝抗血栓綜合治療為現(xiàn)今研究熱點(diǎn)， 而關(guān)于黃體酮聯(lián)合低分子肝素鈉治療方案尚缺乏規(guī)范性指導(dǎo)，臨床所獲確切療效有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

表1 兩組凝血功能比較(±s)

表1 兩組凝血功能比較(±s)

注：與治療前比較，*P＜0.05，下同。

組別D-D（μg/mL）治療前 治療后FIB（g/L）治療前 治療后FDP（μg/mL）治療前 治療后對(duì)照組（n=46）觀察組（n=46）t P 0.85±0.13 0.87±0.11 0.797 0.428 0.51±0.05*0.34±0.03*19.774 0.000 4.01±0.57 3.96±0.52 0.440 0.661 3.23±0.41*2.41±0.24*11.706 0.000 5.69±0.09 5.67±0.08 1.126 0.263 4.82±0.56*3.23±0.37*16.067 0.000

表2 兩組激素水平比較(±s)

表2 兩組激素水平比較(±s)

組別HCG（U/L）治療前 治療后E2（ng/L）治療前 治療后P（μg/L）治療前 治療后對(duì)照組（n=46）觀察組（n=46）t P 928.31±62.15 912.75±58.93 1.232 0.221 5672.13±534.16*6739.45±601.34*9.000 0.000 315.24±22.04 309.36±21.75 1.288 0.201 382.14±44.29*436.12±53.25*5.286 0.000 8.27±2.18 8.21±2.15 0.133 0.895 24.12±5.12*33.08±5.73*7.908 0.000

表3 兩組妊娠結(jié)局及不良反應(yīng)比較[n（%）]

對(duì)此，本文以《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專(zhuān)家共識(shí)》、《低分子肝素防治自然流產(chǎn)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》等共識(shí)為依據(jù)，嚴(yán)格按照規(guī)范指導(dǎo)聯(lián)合用藥，旨在探析該聯(lián)合方案用于RSA 患者治療應(yīng)用價(jià)值。 由于D-D為纖維蛋白單體經(jīng)活化因子Ⅷ交聯(lián)后經(jīng)纖溶酶水解形成的一種特異性降解產(chǎn)物，D-D、FDP 水平升高可激活凝血纖溶系統(tǒng)， 使得RSA 患者處于高凝狀態(tài)， 而FIB 可在凝血酶作用下形成纖維蛋白單體聚合物，為血栓形成重要因素。 本文結(jié)果顯示：經(jīng)治療，兩組D-D、FDP、FIB 水平均有降低，且觀察組降低幅度更大。 據(jù)此表明黃體酮聯(lián)合低分子肝素鈉有助于改善RSA 患者凝血功能， 并對(duì)血栓進(jìn)行預(yù)防。分析原因[10]為低分子肝素鈉可對(duì)凝血因子X(jué)a、凝血酶Ⅱa 活性產(chǎn)生抑制，發(fā)揮抗凝作用，使得血液高凝狀態(tài)獲得改善。 且通過(guò)FIB 轉(zhuǎn)化途徑阻斷，纖維蛋白生成減少，可降低胎盤(pán)血管基底膜纖維蛋白沉積，由此胎盤(pán)血液灌注增強(qiáng)，胎盤(pán)微循環(huán)得到改善，這與崔英等[11]研究結(jié)論相符。 而激素中HCG、E2、P 等指標(biāo)均對(duì)胚胎生長(zhǎng)及發(fā)育狀況有較好反映，E2 可增加子宮內(nèi)膜組織孕激素受體水平，P 有利于子宮內(nèi)膜增厚，從而為受精卵著床、植入創(chuàng)造有利條件，而HCG 來(lái)源于滋養(yǎng)層細(xì)胞組織， 可與黃體細(xì)胞膜組織受體結(jié)合使腺苷酸環(huán)化酶激活，進(jìn)而提高孕激素分泌水平。 本文結(jié)果中證實(shí)， 應(yīng)用黃體酮聯(lián)合低分子肝素鈉可提高RSA 患者機(jī)體孕激素水平，這對(duì)于維持妊娠是有益的。 原因可能是黃體酮、低分子肝素鈉可發(fā)揮協(xié)同作用，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，進(jìn)而提高孕激素水平。 由王海平等[12]研究針對(duì)80 例不明原因RSA 患者應(yīng)用低分子肝素輔助治療，HCG、P、E2 水平均有提升呈一定相關(guān)。而凝血功能改善、 激素水平提高對(duì)于妊娠結(jié)局有積極影響，由本文結(jié)果顯示：觀察組胎兒存活率高于對(duì)照組。 可見(jiàn)黃體酮聯(lián)合低分子肝素鈉治療可使RSA 妊娠結(jié)局獲益。 原因可能是低分子肝素鈉通過(guò)囊胚黏附、 著床和滋養(yǎng)生理過(guò)程進(jìn)行調(diào)節(jié)有關(guān)。 這與吳妙卿等[13]研究呈一定類(lèi)似性。 而統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)結(jié)果顯示， 觀察組僅出現(xiàn)1 例胃腸反應(yīng)、1例惡心嘔吐，遠(yuǎn)低于對(duì)照組的8 例。 據(jù)此表明該聯(lián)合治療手段具有較高安全性。

綜上所述，RSA 患者應(yīng)用黃體酮聯(lián)合低分子肝素鈉， 可改善機(jī)體高凝狀態(tài)， 利于激素水平控制，且妊娠結(jié)局良好，不良反應(yīng)較少。