中性粒細胞/淋巴細胞比值評估B型主動脈夾層合并阻塞性睡眠呼吸暫停的臨床價值

姜丹丹 蘇偉明 陳取 伍定輝 姚向陽 王婉瑜

(1 廈門大學附屬第一醫院肺科，廈門，361000；2 廈門大學附屬第一醫院心臟外科，廈門，361000；3 廈門大學附屬第一醫院呼吸與危重癥醫學科，廈門，361000)

阻塞性睡眠呼吸暫停(Obstructive Sleep Apna，OSA)是以睡眠時反復發生睡眠暫停及低通氣為特征的常見臨床病癥。OSA可引起多系統并發癥[1-3]，其中心血管疾病因其發病率高、起病迅速及預后不良最引人關注。近年來，越來越多的研究證實OSA并發主動脈夾層(Aortic Dissection，AD)的病例不在少數[4-6]。AD是心血管最危重癥之一，若發病48 h內未得到及時救治，病死率可高達50%～68%[7]。根據經典的斯坦福(Stanford)分型方法，AD可分為A型和B型，前者常需要急診手術，后者病情多可在藥物治療下得到基本控制。由于患者缺乏對疾病的認知以及心血管外科醫師對OSA的警覺性不足，越來越多的研究發現AD患者中同時患有OSA者常未被診斷[8-10]。因此，如何在AD患者中快速篩選出高危OSA意義重大。

多導睡眠監測(Polysomnography，PSG)是目前診斷OSA的金標準，但因費用較昂貴、耗時且不易操作，在各醫院特別是基層醫療機構難以開展，這使得多種初篩量表在臨床上得到廣泛應用，STOP-Bang評分以簡單易行、靈敏度高的優點成為其中的代表，但仍有不少缺乏典型癥狀的OSA患者被漏診。中性粒細胞/淋巴細胞比值(Neutrophil to Lymphocyte Ratio，NLR)是近年來被證明與OSA及其嚴重程度密切相關的新型炎癥指標[11]，其能否有助于識別AD并發OSA患者值得進一步研究。因A型主動脈夾層(Type A AD，TAAD)通常需急診手術，劇烈胸痛、術后傷口疼痛和手術應激等多種因素會顯著影響患者夜間睡眠，因此本研究將此類患者予以排除。本研究擬探討OSA在B型主動脈夾層(Type B AD，TBAD)患者中的發病率以及NLR評估TBAD合并OSA患者的臨床價值，以期為OSA與AD共同患病機制研究，提高共同患病患者生命質量及改善疾病預后提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2021年7月于廈門大學附屬第一醫院心臟外科住院并診斷為TBAD的患者共188例作為研究對象，根據PSG結果分為觀察組(n=109)和對照組(n=79)。觀察組中男88例，女21例，平均年齡(50.38±11.35)歲。對照組中男61例，女18例，年齡17～79歲，平均年齡(47.03±10.57)歲。所有受試者均簽署了知情同意書。

1.2 納入標準 參考《主動脈夾層診斷與治療規范中國專家共識》[12]，對所有的研究對象進行嚴格篩選。

1.3 排除標準 排除伴局灶或全身性感染性病變、近期腫瘤病史、自身免疫疾病、急性腎功能衰竭、急性肢體缺血、血流動力學不穩定等情況，排除妊娠、哺乳期及服用避孕藥的女性。

1.4 研究方法

1.4.1 收集資料 收集研究對象的病史和其他一般資料。受試者于入院24 h內采集血標本并在2 h內送檢上機，收集指標包括：白細胞計數(White Blood Cell Count，WBC)、中性粒細胞比例、淋巴細胞比例、血小板計數(Platelet Count，PLT)、平均血小板體積(Mean Platelet Volume，MPV)、C反應蛋白(C-reactive Protein，CRP)及D-二聚體，并計算NLR、血小板與淋巴細胞比值(Platelet to Lymphocyte Ratio，PLR)及平均血小板體積與血小板比值(Mean Platelet Volume to Platelet Count Ratio，MPV/PLT)。

1.4.2 睡眠監測及相關事件 所有患者均在我院睡眠中心使用Polysmith(USA)睡眠監測系統進行至少7 h的PSG監測。受試者在PSG監測當晚填寫STOP-Bang評分，監測當天禁服乙醇、咖啡、鎮靜劑和催眠劑。監測內容包括腦電、眼電、肌電、心電、口鼻呼吸氣流、鼾聲、體位、胸腹運動和血氧飽和度。記錄數據由同一PSG專職醫師給予逐幀復核，根據2018年《成人阻塞性睡眠呼吸暫停多學科診療指南》[13]進行相關事件判讀，氧減指數(Oxygen Desaturation Index，ODI)為平均每小時出現血氧飽和度較基礎水平下降>3%的次數；同時記錄呼吸暫停及低通氣指數(Apnea and Hypopnea Index，AHI)、微覺醒指數(Micro-arousal Index，MAI)、總睡眠時間(Total Sleep Time，TST)、睡眠效率(Sleep Efficiency，SE)、夜間最低血氧飽和度(Lowest Oxygen Desaturation，LSpO2)及血氧飽和度低于90%時間占比(the Percentage of Time Spent at Oxygen Desaturation<90%，T<90%)；根據AHI判定OSA嚴重程度：5次/h

2 結果

2.1 基線特征 58%TBAD患者同時患OSA，且輕、中、重度OSA占比分別為4.59%，10.09%，85.32%，中重度OSA總占比高達95.41%。見圖1。2組患者的基線特征比較，觀察組高血壓及糖尿病比例高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，觀察組伴日間嗜睡、夜間打鼾比例及STOP-Bang評分均顯著高于對照組(P<0.05)，而2組患者在年齡、男性比例、體質量指數(Body Mass Index，BMI)、頸圍、腰圍、高脂血癥比例等資料比較差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

圖1 觀察組中不同嚴重程度OSAS占比分布

2.2 生化指標及PSG參數 2組患者生化指標比較顯示血NLR、MPV/PLT、中性粒細胞及淋巴細胞比例等指標差異有統計學意義(P<0.05)，2組間WBC、PLR、PLT、MPV、CRP及D-二聚體等指標差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。PSG指標顯示2組TST比較差異無統計學意義(P>0.05)，觀察組SE、LSpO2及T<90%低于對照組，AHI、ODI及AI高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 2組患者臨床特征及血液學指標比較

表2 2組患者PSG睡眠參數比較

2.3 OSA的預測指標及效能 多因素Logistic回歸分析結果顯示NLR(OR=3.73，P<0.05)和STOP-Bang評分(OR=1.97，P<0.05)是OSA的獨立危險因素。見表3。ROC分析表明：NLR對OSA的診斷效能顯著高于STOP-Bang評分(P<0.05)。見圖2及表4。NLR診斷OSA的AUC為0.75，最佳判讀值為4.27，靈敏度為65.1%，特異度為86.1%。見表4。STOP-Bang評分診斷OSA的AUC為0.63，最佳判讀值為3.50，靈敏度為59%，特異度為57%。NLR對OSA的診斷效能顯著高于STOP-Bang評分(P<0.05)。

表3 合并OSA相關的單因素及多因素Logistic回歸分析

表4 NLR及STOP-Bang評分對OSA的診斷價值

圖2 NLR和STOP-Bang評分診斷OSA的ROC曲線

2.4 NLR與AHI相關性分析 經Spearman秩相關分析，NLR與AHI正相關(r=0.485，P<0.05)。見圖3。

圖3 NLR與AHI在合并觀察組中的相關性分析

3 討論

本研究發現NLR和STOP-Bang評分是OSA的獨立危險因素，前者靈敏度及特異度高于后者，顯示出更高的診斷價值。本研究還發現58%TBAD患者合并OSA，與Wang等[5]研究中的66.2%發病率接近，高于Zhou等[14]研究中45%的發病率。造成差異的原因可能是小樣本單中心研究的局限性，如此高的共同患病率也提示我們，如何快速對OSA及其嚴重程度做出準確的判斷意義重大。

近年來，OSA與AD共同患病報道屢見不鮮，引起了多領域學者關注并促進了對其發病機制的探討。目前實驗與臨床研究均已證實，反復呼吸暫停引發的間歇性低氧及頻繁覺醒和微覺醒，均可引起交感神經過度興奮[15]，造成呼吸暫停瞬間動脈血壓驟升而導致難治性高血壓。另外，氣道塌陷繼發的吸氣努力造成胸腔內負壓增高，Suzuki等[16]研究證實呼吸暫停發生時胸腔內負壓可達(-53.6±2.9)cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)，瞬間最大值可至-147.4 cm H2O，而正常人群的胸腔內負壓為-5～-8 cm H2O，血管內外壓力的驟然變化造成主動脈跨壁壓增大及管壁剪切力升高，AD風險隨之增大[17]。除此之外，OSA長期反復缺氧引起氧化應激反應及活性氧增加，導致機體炎癥反應增強[18]。Bai等[19]研究提出主動脈壁中層纖維的強度與血液中多種炎癥介質如白細胞介素-6和腫瘤壞死因子-α水平負相關，這意味著OSA相關的慢性系統性炎癥可直接削弱主動脈中層纖維強度進而導致AD。另有研究證實，繼發于OSA的血管內皮功能紊亂及動脈粥樣硬化均是促進AD發生與發展的重要因素[20]。

在AD人群中篩選高危OSA患者具有重要意義。OSA患者睡眠時發生的間歇低氧及片段化睡眠能引起血流動力學改變及神經內分泌變化，誘發并加速AD進展。既往研究證實中重度OSA發生AD的相對危險度是無或輕度OSA的4.43倍[14]。OSA還對AD遠期預后有重要影響，Wang等[21]開展的一項包含51例AD合并OSA患者及40例未合并OSA患者為期36個月的隨訪研究發現，觀察組全因病死率(27.5%)顯著高于未合并組全因病死率(10.0%)。對于需要手術的AD患者，未經治療的OSA的術前麻醉風險亦大幅提高[22]，術后并發癥、術后插管困難發生率、住院總時間及需要入住ICU病房概率均明顯增高[23]，合并未經診斷及治療的OSA術后患者突發心臟驟停的案例報道并不罕見[24]。除各類心血管并發癥的風險，未經治療的OSA患者平均壽命也明顯低于普通人群[25]，因此，探尋可用于AD人群篩選OSA的指標對于阻遏AD發展及改善預后具有重要意義。STOP-Bang評分是臨床上初篩OSA常用方法之一，隨著在臨床實踐中的廣泛應用，許多問題也凸顯出來。首先，STOP-Bang評分診斷OSA的特異度較低，這就造成了大量假陽性患者涌入睡眠中心行價格昂貴、操作煩瑣的PSG監測，造成待檢患者擁堵及醫療資源的浪費。其次，用固定界值識別不同人群高危OSA顯然是不嚴謹的，鑒于STOP-Bang評分中包含性別得分差異的條目，診斷界值可能受到測試對象中性別比例的影響。Orbea等[26]提出，STOP-Bang評分在婦女人群應用時需要降低其預測OSA的截斷值。因此，在AD與OSA共同患病人群中尋找更簡單、快速且經濟高效的標志物成為亟須解決的問題。

慢性全身性炎癥已被證實可導致主動脈中膜退化，增大AD發生風險[27]，因此血液炎癥指標或可成為共同患病患者診斷OSA的有效指標。NLR是一個已在多種疾病中被廣泛研究的新型炎癥標志物，它的數值由非特異性免疫的中性粒細胞及特異性免疫反應的淋巴細胞共同決定，因此，NLR可反映體內炎癥負荷且較其他炎癥指標更穩定、持久且可靠。目前已有不少研究證實了NLR與OSA診斷及嚴重度關系密切，一項包含2 259例OSA患者的Meta分析顯示，OSA患者血NLR顯著高于對照組且重度OSA患者升高更明顯[11]。Al-Halawani等[28]觀察了使用下頜前移矯治器治療OSA前后研究對象血NLR水平的變化，發現中、重度OSA患者血NLR顯著高于輕度OSA患者，在隨后的亞組分析中發現經有效治療的OSA患者NLR與AHI呈現同步下降，這就提示NLR是一項可反映OSA病情嚴重度并可用OSA治療效果評估的理想指標。

雖然NLR與OSA關系密切，但目前尚未見到關于探討NLR對于AD人群OSA診斷意義的研究報道，本研究首次發現NLR是TBAD合并OSA的獨立危險因素，且NLR與OSA嚴重程度正相關(r=0.485，P<0.05)，這與Uygur等[29]關于NLR與AHI正相關(r=0.437，P<0.001)的研究相符。本研究還發現，NLR診斷OSA的靈敏度為65%，特異度為86%，均高于STOP-Bang評分對于OSA的預測效能。這可能是因為NLR不易受研究對象性別比例的影響，且不易受主觀因素干擾，較STOP-Bang評分更為客觀。綜上所述，本研究發現NLR是一個可用于TBAD人群預測OSA及嚴重程度的簡便、經濟且可信的炎癥指標，我們期待更多研究驗證本研究觀點并深入探究NLR是否可作為AD合并OSA患者治療效果評估的指標。

本研究最大的局限性在于NLR診斷OSA的靈敏度較低，僅為65%，這可能受制于小樣本單中心研究的局限性，且本研究中共同患病患者多為重度OSA，機體內炎癥負擔重造成NLR較高，高截斷值造成診斷靈敏度降低，我們期待更多大樣本的多中心研究，進而增強NLR診斷OSA閾值的穩定性及可信性。其次，由于缺乏隨訪我們并不能斷言NLR對OSA的診斷價值是否會隨時間而變化。然而，本研究是第一個開展的探究NLR在AD與OSA共同患病患者中臨床價值的相關研究，根據本研究結果，我們建議TBAD合并高NLR的患者，特別是伴隨日間嗜睡及夜間打鼾，有必要行整夜PSG睡眠監測或Ⅲ型便攜式多導睡眠監測儀監測。

綜上所述，對于TBAD患者，NLR對OSA的診斷效能高于STOP-Bang評分，且與OSA嚴重程度顯著正相關。NLR對TBAD合并OSA的診斷及病情嚴重程度評估有較高的臨床價值。