復合維生素輔助治療子癇前期的臨床療效及預后

張呈艷，曹寧寧，蘇靖，葛環玉

濟南市第七人民醫院婦產科，山東濟南 250101

子癇前期作為臨床上一類發病率較高的妊娠期疾病，以特發性高血壓及蛋白尿作為主要的臨床綜合征，對母兒健康能夠造成較為嚴重的影響，對其進行有效的早期治療可達到降低并發癥發生率，減少母嬰病死率等諸多目的[1]。在既往臨床工作中針對子癇前期的治療以阿司匹林為主，盡管可獲得一定的效果，但仍然有部分子癇前期患者無法獲得有效的效果。近年研究中發現，在阿司匹林基礎上加用復合維生素治療可能會獲得更好的防治效果[2]。原因是維生素本身作為一種維持人體正常生命活動及健康的必備物質，廣泛參與到機體的免疫、鈣磷代謝及細胞增殖等過程中，同時在疾病預防中具有重要作用。該院隨機選取2017 年3 月—2020 年3 月收治的子癇前期患者120 例作為研究對象，對復合維生素輔助治療子癇前期的臨床療效及對預后的影響進行分析，旨在獲得更好的治療效果。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機選取該院收治的子癇前期患者120例為研究對象，按隨機數表法分為兩組，各60 例。對照組年齡 25~32 歲，平均(28.19±2.19)歲；孕周 10~16 周，平均(13.18±0.51)周；孕次 1~3 次，平均(2.12±0.78)次；體質指數（BMI）22.1~26.8 kg/m2，平均(24.25±1.34)kg/m2。觀察組年齡24~33歲，平均(27.20±2.28)歲；孕周 11~17 周，平均(13.05±0.39)周；孕次 0~4 次，平均(2.20±0.59)次；BMI22.5~26.4 kg/m2，平均(24.10±1.42)kg/m2。兩組一般資料對比，差異無統計學意義(P＞0.05)。具有可比性。該研究已通過醫學倫理委員會批準。

納入標準：符合《妊娠期高血壓疾病診治指南(2020)》中相關診斷標準[3]；單胎妊娠；初產婦或經產婦；近期無抗凝藥物使用史；患者或家屬已簽署知情同意書。

排除標準：合并存在嚴重肝腎功能障礙、嚴重代謝性疾病者；過敏性疾病、結締組織病、甲狀腺功能亢進者；出血性疾病、先天性生殖器官畸形者；腫瘤性疾病者。

1.2 方法

兩組患者在治療期間均完善各項指標，排除用藥禁忌，注意休息，保證充足睡眠，結合病情需要，指導患者睡前口服地西泮，同時采取口服硝苯地平、拜新同等基礎治療[4]。對照組給予口服阿司匹林(國藥準字J20130078)75 mg/d，直至分娩。觀察組開始在對照組基礎上加用復合維生素片(國藥準字J20140155)治療，睡前口服，1 片/次，1 次/d。兩組用藥均直至分娩為止。

1.3 觀察指標

①分別在治療前后使用血壓測量儀測量治療前后收縮壓及舒張壓；尿蛋白定性采用高爾寶尿液干化學分析儀測量，尿蛋白定量采用聯苯二酚紅-鉬酸結合法測量。②分別在治療前后采用飛利浦IE33 彩色多普勒超聲對母親子宮血流指標測量，包括搏動指數(PI，PI = S-D/Vm)和阻力指數(RI，RI =S-D/S)及Vs 和Vd 的比值(S/D)[5]。③分別在治療前后抽取患者肘靜脈血10 mL，給予離心處理，離心速度為3 000 r/min，共離心處理8 min，血清分離后放置于-80℃的冰箱中保存，后采用電化學發光免疫分析法檢測血清胎盤生長因子(PIGF)、可溶性血管生長因子受體-1(sFlt-1)，同時采用液相串聯質譜法檢測LC-MS/MS 對25-羥基維生素D 水平。研究所采用的儀器及相應的試劑盒均由美國biotech 公司生產提供。④妊娠結局主要包括分娩方式(剖宮產、陰道分娩、引產)及新生兒結局(早產、足月產、死產)。⑤常見不良反應主要包括肝腎功能異常、心血管異常、血小板減少、胸腹水。

1.4 統計方法

采用SPSS 18.0統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料采用（）表示，組間差異比較進行t檢驗；計數資料采用[n(%)]表示，組間差異比較進行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者血壓及尿蛋白變化對比

治療后，與對照組比較，觀察組收縮壓及舒張壓水平均較低，尿蛋白定性值較低，24 h尿蛋白定量值較低，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組患者血壓及尿蛋白變化比較()Table 1 Comparison of blood pressure and urine protein changes between two groups of patients()

表1 兩組患者血壓及尿蛋白變化比較()Table 1 Comparison of blood pressure and urine protein changes between two groups of patients()

組別對照組(n=60)觀察組(n=60)t值P值收縮壓(mmHg)治療前123.25±12.25 124.10±13.11 0.367 0.714治療后119.35±13.64 110.25±14.60 3.528＜0.001舒張壓(mmHg)治療前83.30±17.24 82.96±16.10 0.112 0.911治療后75.36±6.25 69.30±5.13 5.805＜0.001尿蛋白定性值(mg/24 h)治療前2.95±1.02 2.96±1.05 0.053 0.958治療后1.59±0.80 0.81±0.37 6.855＜0.001 24 h尿蛋白定量值(mg/24 h)治療前2 412.05±860.77 2 420.85±825.47 0.057 0.955治療后1 545.25±920.66 814.85±252.36 5.927＜0.001

2.2 兩組患者子宮動脈血流指標對比

治療后，與對照組比較，觀察組PI、RI 及S/D 值均較低，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者子宮動脈血流指標對比()Table 2 Comparison of uterine artery blood flow indexes between two groups of patients()

表2 兩組患者子宮動脈血流指標對比()Table 2 Comparison of uterine artery blood flow indexes between two groups of patients()

組別對照組(n=60)觀察組(n=60)t值P值PI RI S/D治療前1.67±0.34 1.65±0.25 0.367 0.714治療后1.25±0.33 0.97±0.21 5.545＜0.001治療前1.05±0.23 1.06±0.25 0.228 0.820治療后0.98±0.27 0.75±0.32 4.255＜0.001治療前4.26±0.21 4.25±0.17 0.287 0.775治療后3.02±0.88 2.56±0.62 3.310 0.001

2.3 兩組患者PIGF、sFlt-1 及25-羥基維生素D對比

治療后，與對照組比較，觀察組外周血血清PIGF較高，sFlt-1較低，25-羥基維生素D較高，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組患者PIGF、sFlt-1及25-羥基維生素D表達對比()Table 3 Comparison of the expressions of PIGF,sFlt-1 and 25-hydroxyvitamin D between the two groups of patients()

表3 兩組患者PIGF、sFlt-1及25-羥基維生素D表達對比()Table 3 Comparison of the expressions of PIGF,sFlt-1 and 25-hydroxyvitamin D between the two groups of patients()

組別對照組(n=60)觀察組(n=60)t值P值PIGF(μg/L)治療前65.23±22.21 64.20±20.36 0.265 0.698治療后215.65±35.96 365.87±40.21 21.571＜0.001 sFlt-1(μg/L)治療前7 450.98±517.33 7 456.98±516.33 0.064 0.949治療后2 652.33±520.12 1 089.32±595.40 15.314＜0.001 25-羥基維生素D(ng/mL)治療前17.19±8.50 17.25±7.24 0.042 0.967治療后20.22±8.13 24.10±9.22 2.445 0.016

2.4 兩組患者妊娠結局對比

與對照組比較，觀察組陰道分娩率較高，新生兒結局中足月產率較高，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表 4。

表4 兩組患者妊娠結局對比[n(%)]Table 4 Comparison of pregnancy outcomes between the two groups of patients[n(%)]

2.5 兩組患者不良反應對比

兩組患者不良反應發生率對比，差異無統計學意義(P＞0.05)。見表5。

表5 兩組患者不良反應對比[n(%)]Table 5 Comparison of adverse reactions between the two groups of patients[n(%)]

3 討論

子癇前期作為臨床發病率較高的多因素及多基因婦產科疾病，其發病機制以全身小動脈痙攣、微循環障礙及血液高凝等為主，對母嬰健康均造成較大影響[6]。既往臨床工作中多采取阿司匹林治療，可獲得一定的療效，現該院為獲得更好的預后結局，參考既往文獻及臨床經驗，在阿司匹林基礎上加用復合維生素治療。報道指出，一旦妊娠期婦女體內缺乏足量的維生素C，也會在一定程度上增加感染、早產、胎膜早破及子癇前期等不良妊娠結局的風險[7]。原因是若孕婦胎盤當中缺乏非酶類抗氧化分子及抗氧化分子，均容易導致多種蛋白酶釋放受阻或增加中性粒細胞炎性浸潤的發生，由此產生大量的中間產物及不良反應，對血管內皮細胞及血管內皮正常功能造成較大的影響，從而對血管內皮細胞及其正常結構、功能造成較大的損傷，導致孕婦機體出現抗血管物質及縮血管物質動態失衡的表現，導致不良的預后結局[8-9]。為阻礙子癇前期的進展及不良的妊娠結局，加用復合維生素的治療具有重要臨床意義。

該院探討復合維生素聯合阿司匹林對預防子癇前期效果及安全性的影響，結果可見，對照組治療后收縮壓、舒張壓分別為(119.35±13.64)mmHg、(75.36±6.25)mmHg，觀察組治療后收縮壓、舒張壓分別為(110.25±14.60)mmHg、(69.30±5.13)mmHg。觀察組與對照組相比血壓明顯降低，證實加用復合維生素治療后可促進發揮較強的抗壓效果，有利于維持血壓的穩定，結果與周丹等[10]研究報道基本一致，在其研究中觀察組在加用復合維生素治療后，收縮壓為(116.1±4.2)mmHg、舒張壓為(81.2±2.6)mmHg。有研究報道指出，在正常妊娠時，胎盤絨毛間隙的血液灌流主要依靠子宮動脈，由子宮動脈注入到子宮的母體血液進行灌注[11]。另有研究資料顯示，在子癇前期的發病過程中，絨毛淺著床及血管痙攣的發生也容易導致胎盤灌流量顯著降低，最終容易發展成為全身血管內皮細胞的廣泛激活甚至是損傷，此時則容易導致母體多器官發生不同程度的損傷[12]。對治療子癇前期婦女的子宮動脈血流值水平進行檢測，以用于評估子宮動脈動力至關重要。該結果顯示，復合維生素聯合阿司匹林治療子癇前期可發揮較強的改善及促進子宮動脈動力的作用。同時患者的尿蛋白定性值較低、24 h尿蛋白定量值較低，也說明復合維生素的應用能夠通過有效改善血液流動的情況，降低血容量，避免纖維蛋白的過度沉積，但關于出現此結果的原因尚未明確。

報道指出，Flt-1 作為 PIGF 的受體，sFlt-1 是Flt-1 的剪切變構體，其作用機制在于與PIGF 受體相結合，對PIGF 的生理功能的發揮產生突出的影響，并誘發較為嚴重的血管生成方面的障礙[13-14]。當妊娠早期若出現sFlt-1 水平異常升高時，則可能出現PIGF 表達水平降低的情況，此時，則能夠判斷二者表達水平的異常對子癇前期的發生。另外，鈣的缺乏與子癇前期關系密切，25-羥基維生素D 的活化形式1,25-二羥基維生素D 對VEGF 誘導的內皮細胞活化及血管的形成過程產生較為明顯的抑制作用[15-16]。血清中25-羥基維生素D 水平降低同樣能夠引起VEGF 表達水平的降低，而當VEGF 表達水平降低時，則能夠認為機體的血管生成屏障功能受到影響，導致子癇前期的發生，同樣需要引起臨床工作者足夠的重視。結合該結果顯示，對照組治療后外周血血清PIGF、sFlt-1、25-羥基維生素D分別是(215.65±35.96)μg/L、(2 652.33±520.12)μg/L、(20.22±8.13)ng/mL，觀察組治療后外周血血清PIGF、sFlt-1、25-羥基維生素 D 分別是(365.87±40.21)μg/L、(1 089.32±595.40)μg/L、(24.10±9.22)ng/mL，觀察組治療后與對照組治療后相比外周血血清PIGF較高、sFlt-1較低、25-羥基維生素D較高，進一步證實復合維生素的突出效果，與李娟等[17]研究報道基本一致，在其報道中子癇前期患者的血清維生素A 和維生素D 均下降，與血清sFlt-1 水平呈負相關，子癇前期與對照組中的sFlt-1 水平相比較高[(592.13±43.91)pg/mL,(2.88±0.21)ng/mL]。觀察組陰道分娩率、新生兒結局中足月產率分別是53.33%、86.67%，與對照組相比陰道分娩率較高、新生兒結局中足月產率較高，可見復合維生素的應用通過更好地改善胎盤血供，減少子癇前期對胎兒正常生長發育及營養狀態所造成的不影響，妊娠結局更好，與吳菊芳等[18]研究報道基本一致，在其研究中，患者的總體妊娠結局表現更好。此外，在加用復合維生素后并不會增加不良反應，安全性較高，綜合應用優勢更好。

綜上所述，復合維生素聯合阿司匹林治療子癇前期可有效調節血壓，改善尿蛋白水平及子宮動脈血流指標、調節血清PIGF、sFlt-1 及25-羥基維生素D 水平，同時有效改善妊娠結局，且治療期間無明顯不良反應，安全性較高。