Ⅰa期肝細(xì)胞癌腹腔鏡肝切除術(shù)后“教科書式結(jié)局”的遠(yuǎn)期預(yù)后及影響因素分析

盧毅，刁永康，葉泰偉，劉軍偉，沈國樑，劉杰，黃東勝，張成武

（浙江省人民醫(yī)院/杭州醫(yī)學(xué)院附屬人民醫(yī)院 肝膽胰外科，浙江 杭州 310014）

肝切除是目前肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）最有效的根治手段之一，隨著腹腔鏡技術(shù)的成熟，對于Ⅰa期HCC，有經(jīng)驗(yàn)的大中心可常規(guī)實(shí)施腹腔鏡肝切除（laparoscopic hepatectomy，LH）[1]。當(dāng)前評價(jià)手術(shù)質(zhì)量主要依賴某些單一指標(biāo)，如是否R0切除、出血量、圍手術(shù)期病死率、并發(fā)癥發(fā)生率、住院時(shí)間等[2-3]，這些單一指標(biāo)很難準(zhǔn)確反映整體手術(shù)質(zhì)量。而“教科書式結(jié)局（textbook outcome，TO）”將多個(gè)參數(shù)組合成一個(gè)單獨(dú)定義的質(zhì)量指標(biāo)，涵蓋R0切除、無中轉(zhuǎn)開腹、圍手術(shù)期無輸血、術(shù)后無并發(fā)癥、術(shù)后90 d無死亡、住院時(shí)間無延長和無再入院[4]，代表一種理想的術(shù)后短期預(yù)后，能從多層面更準(zhǔn)確全面地評價(jià)手術(shù)質(zhì)量。本研究分析影響Ⅰa期HCC接受腹腔鏡肝切除術(shù)后發(fā)生TO的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，評估TO與遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系。

1 資料和方法

1.1 一般資料

納入2015年1月至2018年12月在我院320例接受腹腔鏡肝切除的Ⅰa期HCC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前臨床診斷HCC，術(shù)后病理證實(shí)；（2）單發(fā)腫瘤，直徑≤5 cm，CNLC分期Ⅰa期；（3）肝功能Child-Pugh A或B級，吲哚菁綠排泄試驗(yàn)ICG-R 15 min＜10%，正常肝臟殘余肝體積（future liver remnant，F(xiàn)LR）/標(biāo)準(zhǔn)肝體積（standard liver volume，SLV）≥30%，慢性肝炎、脂肪肝患者FLR/SLV≥40%，肝硬化患者FLR/SLV≥50%；（4）接受腹腔鏡肝切除。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前接受其他抗腫瘤治療；（2）合并嚴(yán)重器官功能障礙；（3）腹腔鏡手術(shù)禁忌證；（4）姑息性切除；（5）失訪患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，所有患者均簽署知情同意。

1.2 觀察指標(biāo)

收集所有患者術(shù)前基線特征變量，包括年齡、性別、長期飲酒史（每天飲酒，持續(xù)時(shí)間≥1年）、糖尿病史、體重指數(shù)（BMI）、體力評分（performance status score）、合并乙型肝炎、合并肝硬化、肝功能Child-Pugh分級、術(shù)前血小板計(jì)數(shù)、術(shù)前谷丙轉(zhuǎn)氨酶、術(shù)前谷草轉(zhuǎn)氨酶、術(shù)前AFP等相關(guān)數(shù)據(jù)。

手術(shù)及腫瘤學(xué)變量包括腫瘤位置、大小、鏡下血管侵犯、分化程度、包膜是否完整、手術(shù)時(shí)間、出血量、肝切除范圍和切除類型、腫瘤切緣等。肝切除范圍分為大范圍肝切除和小范圍肝切除，大范圍肝切除指切除三個(gè)及以上肝段，小范圍肝切除指切除兩個(gè)及以下肝段。切除類型分為解剖性肝切除和非解剖性肝切除[5]。

TO為復(fù)合性指標(biāo)，定義為：（1）R0切除；（2）無中轉(zhuǎn)；（3）圍手術(shù)期無輸血；（4）術(shù)后30 d無并發(fā)癥；（5）術(shù)后住院時(shí)間無延長；（6）出院后30 d無再入院；（7）術(shù)后90 d無死亡。同時(shí)滿足上述七個(gè)條件才認(rèn)為達(dá)到TO[6-7]。R0 切除定義為標(biāo)本切緣在顯微鏡下未見癌細(xì)胞。術(shù)后并發(fā)癥包括急性肝衰竭、出血、感染、胸腹腔大量積液等。術(shù)后住院時(shí)間延長指住院時(shí)間＞第75百分位數(shù)。

1.3 隨訪和研究終點(diǎn)

所有患者隨訪時(shí)間截至2021年9月30日。研究終點(diǎn)包括總生存（overall survival，OS）時(shí)間和無復(fù)發(fā)生存（relapse free survival，RFS）時(shí)間。肝癌復(fù)發(fā)定義為影響學(xué)證據(jù)下肝內(nèi)重復(fù)出現(xiàn)具有肝癌特點(diǎn)的結(jié)節(jié)，或出現(xiàn)非原發(fā)性肝癌所指的甲胎蛋白（AFP）異常升高。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

320 例患者中，術(shù)后90 d存活319 例（99.7%），R0 切除311 例（97.2%），出院30 d無再入院309 例（96.6%），術(shù)中無中轉(zhuǎn)開腹302 例（94.3%），圍手術(shù)期無輸血275例（85.9%），術(shù)后30 d無并發(fā)癥266例（83.1%），術(shù)后住院時(shí)間無延長240例（75.0%），最終226例（70.6%）達(dá)到TO（TO組），其余94例未達(dá)到TO（非TO組）。兩組BMI≥28 kg/m2、長期飲酒史、肝功能Child-Pugh B級、術(shù)中出血量＞400 mL、大范圍肝切除患者比例及腫瘤最大徑、手術(shù)時(shí)間和術(shù)后住院時(shí)間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），其余指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

非TO組94例患者中，55例患者術(shù)后30 d內(nèi)出現(xiàn)并發(fā)癥，主要包括：切口感染61.8%（34/55），術(shù)后大量胸腔積液20.0%（11/55），肺部感染16.4%（9/55），出血14.6%（8/55），肝功能衰竭5.6%（3/55），膽漏3.6%（2/55）。

在本研究中，未中轉(zhuǎn)開腹也作為TO的指標(biāo)之一，共19例出現(xiàn)中轉(zhuǎn)開腹，主要原因包括腫瘤位置顯露困難42.1%（8/19），出血31.6%（6/19），組織粘連嚴(yán)重26.3%（5/19）。

2.2 影響TO的危險(xiǎn)因素

采用單因素及多因素Logistic回歸分析了接受LH的Ⅰa期肝癌患者術(shù)后未達(dá)到TO相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素。結(jié)果顯示，肥胖、飲酒史、Child-Pugh B級、腫瘤最大徑＞2 cm以及行大范圍肝切除的患者更難達(dá)到TO結(jié)局，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 單因素及多因素Logistic回歸分析影響TO的危險(xiǎn)因素

2.3 生存分析

剔除1 例術(shù)后90 d內(nèi)死亡病例，其余319 例采用Kaplan-Meier法分別為TO組及非TO組的患者繪制OS及RFS曲線（圖2）。TO組中1 年、3 年及5 年OS分別為97.7%、87.5%及77.2%，RFS為88.8%、68.1%及51.9%。非TO組中1年、3年及5年OS分別為92.5%、78.1%及72.8%，RFS為75.1%、60.2%及40.3%。通過Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)一步分析，TO組與非TO組對比，OS與RFS均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P值分別為0.036及0.024。

圖1 TO組及非TO組的OS（A）及RFS（B）生存曲線

3 討論

近年來，隨著精準(zhǔn)外科和微創(chuàng)外科手術(shù)技術(shù)的不斷發(fā)展，肝癌患者手術(shù)相關(guān)病死率明顯降低，但由于缺乏系統(tǒng)全面的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，肝癌患者的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、住院時(shí)間、再入院率等方面仍無法令人滿意[8]。TO是一個(gè)綜合衡量指標(biāo)，將最理想的手術(shù)結(jié)果組合成單一參數(shù)，用于評估患者預(yù)后、外科護(hù)理質(zhì)量、檢測醫(yī)院間變異[6]。2013 年Kolfschoten等[9]率先提出TO這一概念并應(yīng)用于評價(jià)結(jié)腸癌手術(shù)質(zhì)量，此后逐漸用于評估肝切除、肝移植的圍手術(shù)期質(zhì)量[10-11]，目前國內(nèi)還未見報(bào)道用于評估早期HCC腹腔鏡肝切除手術(shù)。在滿足TO所需的七項(xiàng)指標(biāo)中，無中轉(zhuǎn)開腹、圍手術(shù)期無輸血、術(shù)后無并發(fā)癥、術(shù)后住院時(shí)間無延長比例較低，提示中轉(zhuǎn)開腹、圍手術(shù)期輸血、術(shù)后并發(fā)癥是影響TO的主要因素。

本研究納入320例接受LH的Ⅰa期HCC患者，術(shù)后90 d內(nèi)死亡1例，死于術(shù)后肝衰竭，病死率為0.31%，與Ciria等[12]的研究結(jié)果0.39%相似。術(shù)后30 d無并發(fā)癥266例（83.1%）也接近之前Tsilimigras等[13]報(bào)道的86%。研究表明，R0切除和術(shù)后30 d無并發(fā)癥的患者長期預(yù)后明顯改善[14-15]，而本研究中TO包含了以上兩項(xiàng)指標(biāo)。226例（70.6%）患者獲得了TO，與意大利G?rgec等[6]的數(shù)據(jù)74.8%相近?？紤]到手術(shù)中轉(zhuǎn)開腹率會(huì)影響腹腔鏡肝切除的預(yù)后[16]，本研究在定義TO時(shí)增加了無中轉(zhuǎn)開腹這一指標(biāo)，中轉(zhuǎn)開腹的原因主要包括出血、腫瘤位置特殊顯露困難、上腹部手術(shù)后嚴(yán)重致密粘連、術(shù)中意外損傷、氣體栓塞等。因此，全面詳細(xì)的術(shù)前評估是必不可少的，加上精細(xì)的操作和嫻熟的技術(shù)，盡可能避免中轉(zhuǎn)開腹，從而獲得TO帶來潛在的受益。

多因素分析顯示，影響TO的因素包括：BMI、飲酒史、腫瘤最大徑、是否大范圍肝切除。究其原因可能是：（1）高BMI與HCC患者肝脂肪變性、NFALD相關(guān)，肥胖患者手術(shù)難度大，術(shù)后并發(fā)癥多，短期預(yù)后也較差[17]。肥胖患者多數(shù)合并不同程度脂肪肝，切肝時(shí)創(chuàng)面易出血，增加圍手術(shù)期輸血可能性；且腹腔內(nèi)網(wǎng)膜渾厚，一定程度上影響手術(shù)操作空間；皮下脂肪層厚增加術(shù)后切口感染的幾率。（2）飲酒可改變腸道正常微生物菌群，損害黏膜免疫系統(tǒng)，乙醇及其代謝物有肝毒素作用，可致肝損傷加重肝硬化，增加術(shù)后肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)，延長住院時(shí)間；術(shù)后腸道菌群易移位，增加感染風(fēng)險(xiǎn)，影響短期預(yù)后[18]。（3）腫瘤大小和位置直接影響手術(shù)方案，腫瘤最大徑越大，肝切除范圍越大，切肝平面也越大，出血量也越多，增加圍手術(shù)期輸血率。（4）大范圍肝切除意味著剩余肝體積少，術(shù)后肝衰竭、大量胸腹腔積液、感染等并發(fā)癥增加，延長術(shù)后住院時(shí)間[19-20]。本研究結(jié)果顯示，肝硬化不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.292），首先接受LH的Ⅰa期患者肝硬化多為代償期，其次合并活動(dòng)性乙肝患者術(shù)前均已通過口服抗病毒藥物得到控制，再次Ia期HCC腫瘤均為單發(fā)且腫瘤最大徑≤5 cm，90.3%的患者肝切除范圍不超過2個(gè)肝段，術(shù)后發(fā)生肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)小，因此肝硬化在術(shù)后短期預(yù)后中沒有成為獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究也存在一些局限性：（1）只納入了Ⅰa期HCC患者，結(jié)果能否應(yīng)用于其他分期有待驗(yàn)證，樣本量也偏少，尤其是非TO患者；（2）本研究是回顧性研究，可能存在選擇偏差；（3）納入人群僅限于國內(nèi)，故以HBV感染引起的HCC為主，對于HCV相關(guān)HCC患者是否存在相同結(jié)果仍然有待研究；（4）由于LH并非同一主刀醫(yī)師，可能存在外科醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)有差異。

綜上所述，超過2/3 的Ⅰa期HCC患者接受腹腔鏡肝切除術(shù)后能達(dá)到TO，其5 年OS與RFS明顯優(yōu)于術(shù)后未能達(dá)到TO的患者，肥胖、飲酒史、肝功能Child-Pugh B級、腫瘤最大徑＞2 cm及大范圍肝切除的患者術(shù)后獲得TO的機(jī)會(huì)明顯減少。通過保肝治療改善肝功能，精準(zhǔn)手術(shù)減少術(shù)中出血和精細(xì)管理降低術(shù)后并發(fā)癥，增加肝癌術(shù)后達(dá)到TO的幾率，從而獲得更好的遠(yuǎn)期預(yù)后。