嵌合抗原受體T細胞治療產品臨床應用流程管理探討

孫搏 陳一飛 徐瑛 李剛

摘 要 近年來我國已批準多個嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T cell， CAR-T）治療產品上市，但在其臨床準入環節和臨床應用流程的管理方面，目前還未達成共識。本文基于細胞治療臨床應用管理經驗，結合國內外CAR-T治療產品臨床應用管理現狀及相關研究進展，從患者細胞采集和CAR-T的運輸、復蘇、回輸等多個環節對CAR-T治療產品臨床應用管理情況進行總結，探討CAR-T治療臨床全流程管理及監管措施，為CAR-T治療產品全生命周期管理提供參考。

關鍵詞 細胞治療 嵌合抗原受體T細胞 臨床應用流程管理

中圖分類號：R951； R979.19 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2022）11-0003-05

引用本文 孫搏， 陳一飛， 徐瑛， 等. 嵌合抗原受體T細胞治療產品臨床應用流程管理探討[J]. 上海醫藥， 2022， 43（11）： 3-7； 28.

Discussion on clinical application process management of chimeric antigen receptor T cell therapy products

SUN Bo， CHEN Yifei， XU Ying， LI Gang

（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT Several products of chimeric antigen receptor T cell （CAR-T） therapy have been approved for the market in China in recent years， but there is still no consensus on the management of their clinical access and clinical application process. Based on the experience of clinical application management of cell therapy， combined with the present situation and relevant research progress at home and abroad， we summarize the multiple aspects of patient cell collection， CAR-T transportation， resuscitation and transfusion and discuss the clinical whole process management and regulatory measures of CAR-T therapy so as to provide reference for the whole life cycle management of CAR-T therapy.

KEY WORDS cell therapy； chimeric antigen receptor T cell； clinical application process management

嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T cell， CAR-T）對惡性腫瘤，尤其是血液系統惡性腫瘤的療效顯著，現已逐漸用于臨床[1]。然而，CAR-T是細胞治療產品，其不同于化學藥品和一般生物制品，在產品制備方法、生產工藝、體內生物學特性、臨床應用方式和安全性風險等方面均與現有其他類別的藥品有顯著差異，監管上存在諸多挑戰和不確定性。CAR-T治療的整個過程一般是：從患者體內提取T細胞，送往生產基地，制成CAR-T，然后將CAR-T回輸給患者，監測不良反應，并作長期隨訪。目前，對于CAR-T生產過程中的血樣入庫、生產制備、檢驗放行和產品發運等環節，上市許可持有人都已建立較好的質量管理規范，但在CAR-T臨床試驗和獲批后增加臨床中心等應用環節，則尚未有明確的規范和監管措施。CAR-T的臨床應用流程管理是一項復雜的工作，涉及細胞改造、血液分離產物的跟蹤和運輸，以及新的和嚴重不良事件的管理等。本文歸納CAR-T治療產品在臨床應用流程管理中的特殊性，介紹國內外CAR-T臨床應用流程管理的現況和特點，探討我國CAR-T治療的臨床全流程管理及監管措施。

1 CAR-T治療

CAR-T是經過基因工程改造的T細胞，臨床上用于免疫治療[2]。CAR-T治療須先自患者血液中采集和分離T細胞，然后進行嵌合抗原受體基因轉導并進行細胞的體外擴增。將CAR-T回輸入患者體內后，由于表達在T細胞上的嵌合抗原受體已賦予T細胞識別腫瘤細胞表面特定抗原的能力，故嵌合抗原受體會與腫瘤細胞表面抗原結合而激活T細胞，使之釋放穿孔素、顆粒酶B等來直接殺傷腫瘤細胞，同時也可通過釋放細胞因子來募集內源性免疫細胞殺傷腫瘤細胞，最終達到腫瘤治療目的。CAR-T治療還能產生免疫記憶T細胞，由此獲得特異性的長期抗腫瘤效力。

隨著越來越多的CAR-T治療產品獲準上市，CAR-T治療臨床應用流程管理的重要性愈加凸出。按規定，CAR-T治療僅限于產品制造商認證的臨床中心，且僅能用于嚴格符合產品說明書要求的患者。建立完善的臨床應用流程，滿足監管要求，這是臨床中心進行CAR-T治療的必要條件。

2 美國CAR-T治療產品臨床應用管理現狀

美國將CAR-T等通過人工方法改變了細胞遺傳學特性的細胞治療歸為基因治療范疇。在美國，由美國FDA、國際血液和骨髓移植研究中心、細胞治療認證基金會（Foundation for the Accreditation of Cellular Therapy， FACT）和產品制造商提供CAR-T治療產品臨床應用流程管理的標準。美國FDA發布了若干技術指南以規范細胞和基因治療產品的研發，明確了對相關產品概念驗證、質量標準、生產工藝、檢查檢驗、臨床前研究、臨床試驗設計、療效和安全性評價等方面的技術要求[3]。CAR-T治療過程涉及T細胞采集、遺傳操作和產品回輸等步驟，對物流也有特殊要求。美國FDA批準和管理產品、管理不良事件報告，并與制造商共同監督風險評估與緩解策略流程。FACT提供細胞治療產品處理、加工和跟蹤的標準。國際血液和骨髓移植研究中心負責數據存儲，且是臨床中心與美國FDA間的溝通渠道。制造商檢查血液分離和儲存設施，授權各個臨床中心進行CAR-T治療，并提供產品和產品的運輸、跟蹤機制。EC17960D-936B-47BA-8627-042AC5910494

迄今，美國FDA已批準6個CAR-T治療產品，分別為Kymriah、Yescarta、Tecartus、Breyanzi、Abecma和Carvykti。臨床上，CAR-T用于患者治療需進行大量的規劃和協調工作，通常由經專門認證的醫師提供咨詢服務，識別和管理患者；血液分離和產品提供須與制造商進行協調，包括現場檢查和樣品跟蹤；毒性管理，應預先進行風險評估和緩解策略培訓，并保證有重癥監護病房及其專家的參與。

2.1 FACT的免疫效應細胞（immune effector cells， IEC）使用標準和認證計劃

FACT由國際細胞治療學會、美國血液和骨髓移植學會于1996年共同創立，致力于通過制定和推行循證指南來改善干細胞移植和細胞治療實踐[4]。美國90%以上的造血干細胞移植中心持有FACT認證證書，且這些中心每3年要接受1次FACT的全面檢查，通過后才能繼續持有FACT認證證書。

基于為傳統造血干細胞移植和造血祖細胞治療建立的標準和經驗，FACT專門制定了IEC使用標準和認證計劃。IEC包括樹突狀細胞、自然殺傷細胞、T細胞和B細胞，也包括經基因工程修飾的T細胞。IEC使用標準規定了使用IEC治療須具備的臨床基礎設施，以促進IEC治療的安全管理，同時為實現持續的流程改進，明確了治療后的監測和報告要求。

2.1.1 細胞治療所需的特殊臨床基礎設施

CAR-T治療具有更廣泛的毒性特征，如腫瘤裂解的可能性、細胞因子釋放綜合征、以失語癥為特征的腦病和癲癇發作等神經系統毒性、噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥等異常免疫學表現，以及罕見但卻致命的腦水腫。CAR-T治療管理可能會耗費醫療團隊各成員的大量精力和時間，其需有強大的臨床基礎設施來進行復雜的物流調度，維護產品的監管鏈和識別鏈，有效協調各部門以共同管理治療潛在的嚴重毒性等。

細胞治療的流程與一般藥物治療不同。細胞治療產品在制備、運輸和管理過程中必須始終處在溫控環境中，對其操作也必須在無菌條件下進行。監管鏈和對細胞治療產品身份、標簽、文書等的確認都極為重要，任何錯誤和疏漏都可能產生致命的后果。此外，細胞治療產品不同于傳統小分子藥物和抗體等生物制劑，其藥代動力學性質不能預測，而毒性反應可能在治療后數天才出現卻迅速惡化。門診和住院醫療團隊必須能正確處理細胞治療潛在的毒性，包括細胞因子釋放綜合征等，以很好地管理患者。治療過程中還可能給予患者特殊藥物，如抗細胞因子單克隆抗體托珠單抗等，以及時處理危及生命的毒性反應。美國FDA建議，對于接受基因工程修飾的細胞治療產品治療患者，應進行長達15年的監測，包括監測治療的潛在長期毒性，如插入性突變所致繼發性惡性腫瘤等。

2.1.2 FACT的IEC使用標準

IEC使用標準包括流程、文檔和監督。IEC使用工作組由醫務人員和專業領域的學術專家組成，審查通用標準中的主要準則，驗證是否仍然適用，然后添加IEC使用相關的特殊要求。IEC使用標準除提出了供體病情檢查，血液采集、分離、標記、儲存、記錄，以及產品管理的標準流程建議外，還特別關注和指導了4個方面的工作，分別為細胞改造的位置、細胞因子釋放綜合征的識別和管理、協調和教育、數據管理和監督。目前普遍認為，FACT的IEC使用標準是任何IEC治療管理計劃對質量和監控方法的基本要求。

2.2 紐約紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的CAR-T治療計劃管理

紐約紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的CAR-T治療計劃管理將CAR-T治療流程分為8項任務[5]。

任務一：患者入院。醫療機構必須建立有效的行政基礎設施以支持患者的轉診、篩選和評估，包括行政人員負責接聽呼叫電話，護理人員負責接診分流和協調，財務和保險顧問負責確認患者的保險和財務狀況等。

任務二：CAR-T治療咨詢服務。咨詢服務由具有CAR-T治療專業知識的醫師、護士和社會工作者組成，其中醫師必須經過醫療機構和制造商的培訓、認證并在這兩處注冊，獲得開具CAR-T治療產品處方和管理CAR-T治療患者的授權。咨詢服務的關鍵任務是評估患者是否適合接受CAR-T治療。適合CAR-T治療的必須是能自CAR-T治療獲益的患者，其符合產品說明書所載適應證，且身體狀況允許接受治療，治療過程中要有合格的護理人員監護，并有保險或其他資金支持治療。疾病負擔低的患者治療相關毒性較少，且可能從治療中獲得更大益處，故評估時疾病負擔是重要考慮因素。由于患者應接受最適治療，候選患者的審查頻率建議為每周1次。

任務三：細胞采集和CAR-T的訂購、運輸、接收。CAR-T治療需要血細胞單采中心和細胞儲存設施，以用于T細胞的采集、保存和轉移，故應對血液分離、治療、護理和行政人員進行專業培訓。單采中心生產的產品受美國FDA監管，必須向美國FDA注冊。CAR-T生產對采集的T細胞數有最低限度要求，如諾華公司產品要求采集的淋巴細胞絕對值>500 μL/L或CD3+ T細胞絕對值>150 μL/L。

諾華和凱特制藥公司都有與臨床中心的合同流程，并為血細胞分離和細胞處理設施建立了技術和質量標準。制造商與臨床中心合作，制定跟蹤和驗證產品標識、操作和儲存產品、培訓人員的流程。值得注意的是，細胞操作和冷凍方案必須與制造商制定的技術標準相協調。Kymriah可被冷凍和儲存以備后用，但制造商認為有風險。一般來說，制造商可接受的CAR-T治療產品的儲存期限最多為9個月。

血液采集、分離后，分離后的產品被運送至制造商生產基地來進一步分離、純化、激活，然后用嵌合抗原受體編碼載體進行基因修飾，細胞擴增后冷凍保存。其間，確保監管鏈非常重要，這也是FACT IEC使用標準的關鍵焦點。生產人員必須接受制造商開發的軟件程序使用培訓，這種程序能協調物流并確保產品標識無誤。例如，Kymriah說明書中指出，作為轉基因自體T細胞的冷凍懸浮液，Kymriah以經特定受體標記的輸液袋包裝提供，其被直接運送到與液氮杜瓦瓶輸液中心相關的細胞實驗室，產品和患者專用標簽位于杜瓦瓶上。EC17960D-936B-47BA-8627-042AC5910494

任務四：橋接策略。Yescarta的生產周期平均為17 d，某些CAR-T治療產品的生產需更長時間，甚至有的長至1 ～ 2個月。由于許多患者罹患侵襲性惡性腫瘤，故在血液采集到產品輸注期間必須仔細管理。在選擇適合CAR-T治療的患者時，臨床醫師必須評估患者疾病進展的速率、近期并發癥發生的可能性和預計的產品輸注日期。輸注前2 ～ 7 d，患者還須接受淋巴細胞補充預處理，以增強日后輸注的CAR-T的功能和植入率。

任務五：CAR-T回輸。回輸前必須制定訂單集、護理標準實踐協議及其管理文檔和驗證程序。作為FACT認證的一部分，必須為血液采集和解凍/輸注產品開具電子細胞治療訂單，且記錄在治療管理文檔中。因此，藥房可以跟蹤細胞治療產品，并應開發藥房參與產品管理的工作流程。雖然監管機構沒有強制要求，但復雜的過程和顯著的毒性表明必須為血液采集和產品輸注制定患者知情同意書，患者知情同意的過程是CAR-T治療臨床應用管理的核心部分。

任務六：輸注后護理（第0 ～ 30 d）。輸注CAR-T后患者有發生治療相關不良反應的風險，其中細胞因子釋放綜合征的臨床表現從低熱（可能不需治療）到暴發性多器官衰竭（需重癥監護和積極的免疫抑制治療）。在一些臨床研究中，約10% ～ 15%的CAR-T治療患者需用升壓藥來治療低血壓和/或支持機械通氣。患者也可能出現神經系統毒性綜合征，嚴重的神經系統毒性包括腦病、神經麻痹和癲癇發作，并有因此而導致患者死亡的報告。有關細胞因子釋放綜合征和其他CAR-T治療毒性的適當的臨床管理信息已呈現在產品說明書中。神經病學和重癥監護的亞?？漆t師必須接受有關CAR-T治療特異性毒性的教育。不同的產品或用于不同的適應證時，CAR-T治療毒性的發生率和模式亦可能不同，必須能夠作出臨床判斷。護士和輔助醫務人員也必須接受有關CAR-T治療特異性毒性和管理的認識教育。所有參與CAR-T治療過程的人員都還必須接受美國FDA規定的培訓，如CAR-T治療特異性毒性管理、不良事件評估等培訓。

根據美國FDA的要求，住院部藥房須在CAR-T治療前為每例患者儲備至少2劑托珠單抗，并需制定訂購方案和訂單集，以確保能夠及時處理CAR-T治療相關毒性。臨床中心必須對預期的治療患者數進行評估，且考慮患者的轉診率、復發率、并發癥發生率和平均住院時間等因素。

任務七：輸注后護理（第31天開始）。必須建立文件記錄和交接程序，制定訂單集、標準操作流程和文檔，以便將治療成功的患者過渡到門診，并明確CAR-T治療服務和診療團隊在對患者后續監測和隨訪中的職責。必須在治療后1個月時評估患者的治療反應。

任務八：財務、監管和報告要求。管理人員需要接受有關CAR-T治療的計費和報銷協議的教育。美國FDA將CAR-T治療歸類為高風險的基因療法，故其要求對CAR-T治療患者隨訪長達15年。這就需要數據管理人員來報告臨床結局，特別是嚴重不良事件。FACT建議，應定期隨訪以獲取國際血液和骨髓移植研究中心細胞治療數據表格中提及的各要素，包括患者人口學統計及其結果。制造商已制定了CAR-T治療相關毒性的報告要求，要求必須報告所有細胞因子釋放綜合征和神經毒性事件，還鼓勵報告嚴重和不尋常的毒性反應?？赏ㄟ^MedWatch直接向美國FDA或制造商報告不良事件。

3 我國批準的CAR-T治療產品臨床應用管理現狀

國家藥監局藥品審評中心發布的《嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）治療產品申報上市臨床風險管理計劃技術指導原則》[6]中指出，細胞治療產品申報上市臨床風險管理計劃的主要內容應包括安全性說明、藥物警戒活動、上市后有效性研究計劃和風險最小化措施。CAR-T治療存在6大風險，分別是：與產品的質量特征、儲存和分配相關的風險；與產品作用相關的風險；與患者基礎疾病或與合并使用的其他藥物相互作用相關的風險；與給藥程序和給藥方式相關的風險；與患者不良事件處理相關的風險；其他尚未排除的風險。該指導原則特別指出，除了與對其他藥品一樣開展藥物警戒活動外，還應采取針對CAR-T治療產品的特殊藥物警戒活動，以識別、定性或定量描述CAR-T治療產品的安全風險，補充缺失信息，并建立起產品從生產、運輸、使用到后續隨訪的全鏈條管理體系，實現可追溯。

為進一步降低CAR-T治療產品的安全風險，應采取額外的風險最小化措施，主要包括上市許可持有人對醫療機構的評估和認證，開展針對醫務人員和患者的教育培訓并保證培訓效果，發放患者提示卡等。上市許可持有人對醫療機構的評估和認證應至少包括單采（如需）、輸注前處理（如復融、稀釋等）、輸注、不良反應處理（如急救人員、設備、藥品等）等過程的硬件、軟件和人員素質等方面。對醫務人員的教育培訓材料應至少包括CAR-T治療產品簡介、適應證、細胞采集（如需）、淋巴細胞清除術、產品儲存和使用過程說明（如產品的儲存條件、配制、給藥、剩余產品和包裝的處理的標準操作程序等）、產品已知的不良反應、給藥后不良反應監測（包括患者出院后與其的定期聯系和評估）、對不良反應管理及相關急救藥品的配備要求、長期安全性隨訪方案、可追溯性、不良反應報告程序，以及告知患者產品相關風險信息并提醒其如出現相關癥狀或體征應及時攜帶患者提示卡就醫等。對患者的教育培訓材料應通俗易懂，內容主要包括產品相關信息。患者提示卡中包括致醫務人員信息和對患者的提示信息，其中致醫務人員信息中包括告知患者已接受CAR-T治療、可能出現的不良反應等；對患者的提示信息中告知風險的嚴重性和及時就醫的必要性，如出現某些癥狀應立即就醫。當CAR-T治療產品出現大量不良反應或新的安全性信息后，須對教育培訓材料的內容進行再評估和適時更新。EC17960D-936B-47BA-8627-042AC5910494

阿基侖賽注射液和瑞基奧侖賽注射液的制造商均已在各自官網上公布了已通過使用培訓和認證的醫療機構名單[7-8]，截至2022年2月7日分別有75和73家?！度鸹鶌W侖賽注射液臨床應用指導原則（2021年版）》[9]中明確了臨床應用該產品時患者的篩選及基線評估、細胞單采、橋接治療、淋巴細胞清除化療、產品交付、輸注、不良反應管理、長期（輸注后>100 d）隨訪等內容。例如，細胞單采中要處理的全血容量需根據供者的淋巴細胞絕對值來進行判斷和調整；不可使用經外周靜脈穿刺中心靜脈置管和輸液港；單采過程中所用的抗凝劑必須是枸櫞酸鈉等。當裝有瑞基奧侖賽注射液的運輸箱送達醫療機構時，負責接收的人員須核對產品信息，檢查運輸箱是否完整。打開運輸箱前，使用COI/COC掃描系統掃描運輸箱標簽，獲得包括患者姓名、JWIN碼、編號、身份證號等在內的信息，確認這些信息與患者身份識別信息相符。打開運輸箱前，還要確認產品在使用有效期內。打開運輸箱，查看溫度計是否有超溫提示。核對隨貨文件是否齊全，包括委托生產產品檢驗證、產品輸注信息單和產品標簽等。

中國研究型醫院學會臨床數據與樣本資源庫專業委員會臨床級細胞庫學組已將全球先進輸血和細胞治療聯盟發布的《細胞治療服務標準（第9版）》譯成中文[10]。該服務標準的主要內容包括組織、資源、設備、協議、過程控制、文件和記錄、偏差不合格或服務及不良事件、內部和外部評估、過程改進、安全與設施等，目標是在采集、處理、儲存和臨床給藥過程中保持和提高細胞治療的質量和安全性。

《北京大學腫瘤醫院嵌合抗原受體T細胞治療淋巴瘤全流程管理原則》[11]給出了CAR-T治療7個環節的管理原則，這7個環節分別是患者選擇、外周血單個核細胞采集、橋接治療、淋巴細胞清除化療、CAR-T回輸、回輸后的監測及不良反應處理、回輸后的長期隨訪。

CAR-T治療產品上市后，仍須持續識別并控制風險，以最大限度地保障患者用藥安全。CAR-T治療產品具有基因治療屬性，而各國均要求對基因治療患者進行長期隨訪。我國《基因治療產品長期隨訪臨床研究技術指導原則（試行）》[12]中也建議，對基因編輯產品治療患者應隨訪觀察15年或至數據表明不再存在任何風險止。

4 討論

4.1 完善相關法規和技術標準

對于細胞治療產品，我國目前還施行著以申報新藥申請為目的的產品注冊制和以臨床研究為目的的臨床研究備案制并存的雙軌制，致使在實際臨床應用階段，制造商、醫療機構、患者和監管部門的權利和義務并不清晰。藥品監管部門和衛生行政部門應依據我國國情，健全和完善相關法規，制定相關技術標準，形成細胞治療產品全生命周期監管鏈，不斷完善和規范細胞治療產品臨床應用的標準操作流程。

4.2 健全和完善臨床應用環節的質量管理措施

現對CAR-T治療產品臨床應用環節的管理措施均來自于既往臨床研究。隨著更多CAR-T治療產品上市，健全和完善臨床應用環節的質量管理措施以規范與合理使用CAR-T治療顯得非常重要。包括細胞單采，均應按照藥品生產質量管理規范的要求進行，加強人員培訓并規范操作和記錄。

4.3 明確上市后風險管理計劃

我國藥品管理法第七十七條規定，藥品上市許可持有人應當制定藥品上市后風險管理計劃，主動開展藥品上市后研究，對藥品的安全性、有效性和質量可控性進行進一步確證，加強對已上市藥品的持續管理。后續應配套發布執行文件，明確規定制定風險管理計劃的目標、時間、適用情況、計劃的內容和如何進行管理。我國已發布《嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）治療產品申報上市臨床風險管理計劃技術指導原則》[6]，但并未公布各上市CAR-T治療產品的臨床風險管理計劃。

5 結語

CAR-T治療產品是一類新型藥品，其生產、運輸和臨床應用等環節均與傳統藥品有明顯區別，須加強監管，包括對臨床應用流程管理的監管。此外，CAR-T治療成本高昂，治療前的患者知情同意非常重要。CAR-T治療管理涉及面廣、內容復雜，故更需要規范化，以保障治療安全、有效。

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