含貝達喹啉方案治療耐多藥肺結核療效與安全性的Meta分析

余春紅 劉幸 沈凌筠 李海雯 李謝 伍蓉霜 李先蕊 樊浩

耐多藥肺結核(multidrug-resistant pulmonary tuberculosis，MDR-PTB)是指肺結核患者感染的結核分枝桿菌經體外藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)證實至少同時對異煙肼和利福平耐藥[1]，是嚴重威脅全球公共衛生的重大傳染性疾病。臨床上MDR-PTB患者常因為不恰當的治療、依從性差、抗結核藥物治療方案不合理等問題導致耐藥問題無法得到有效解決[2]。貝達喹啉(bedaquiline，Bdq)是一種二芳基喹啉類藥物，是近50年以來第一種抗結核新藥。它可以特異性結合結核分枝桿菌三磷酸腺苷(ATP)合成酶，阻止細菌利用ATP酶產生能量而發揮抗結核作用[3-4]。其全新的作用機制引起人們的廣泛關注，國內外耐藥結核病指南和專家共識均將Bdq列為MDR-PTB治療的A組藥物之一[1,3,5]。近年來，Bdq治療MDR-PTB的應用越來越廣泛，相關的臨床療效與安全性研究也已達到一定的數量。由于其中大部分臨床研究樣本量較小，研究結果存在一定的差異，因此，有必要以循證醫學的方法分析Bdq治療MDR-PTB的療效與安全性。

資料和方法

一、納入與排除標準

1.納入標準：(1)研究類型：國內外關于含Bdq方案治療MDR-PTB的隨機對照試驗；(2)研究對象：有實驗室診斷依據的MDR-PTB患者，病程、性別、種族不限，需符合世界衛生組織發布的結核病治療指南的診斷標準[5]；(3)所用語言為中英文；(4)兩組患者的基線資料具有可比性。

2.排除標準：(1)研究類型為動物實驗、體外試驗等基礎性研究，以及綜述、會議論文、講座、述評及病例報告等文獻；(2)無法獲取數據的文獻；(3)重復發表的文獻。

二、文獻檢索策略

通過計算機檢索中文數據庫，包括中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普數據庫、中國生物醫學文獻數據庫；英文數據庫，包括The Cochrane Library、PubMed、Embase。檢索時間為建庫至2021年12月，用主題詞加自由詞的方式，檢索區域為主題詞/關鍵詞，以貝達喹啉(bedaquiline)、TBAJ-876、耐多藥肺結核(multidrug-resistant pulmonary tuberculosis)、隨機對照(randomized controlled trial)為主題詞，結核(tuberculosis)、肺結核(pulmonary tuberculosis)、TMC207、R207910等為自由詞進行檢索。此外，閱讀納入研究的參考文獻，補充、獲得相關文獻。

三、文獻數據提取

1.納入研究的基本信息及基線特征：包括文獻第一作者、發表時間、各組的樣本量，以及患者的平均年齡、性別、平均病程。

2.治療措施：對照組按照世界衛生組織[5]制定的MDR-PTB個體化治療方案，從左氧氟沙星、莫西沙星、利奈唑胺、氯法齊明、環絲氨酸、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、阿米卡星、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸、帕司煙肼中選擇至少包含3種經表型藥物敏感性試驗證實敏感的抗結核藥物；若缺乏表型藥物敏感性試驗結果，則選擇至少4種可能敏感的抗結核藥物，治療時間為24周。試驗組在對照組的基礎上聯合使用Bdq，初始劑量為0.4 g/次，1次/d，口服，用藥2周；后以口服0.2 g/次，3次/周的劑量服用22周，需與食物同時服用。

3.觀察指標：治療8周末痰菌陰轉率、治療12周末痰菌陰轉率、治療24周末痰菌陰轉率、病灶吸收率(參照治療前病灶吸收情況，治療后肺部陰影較前縮小情況，病灶顯著吸收或吸收定義為病灶吸收)、空洞閉合率(參照治療前空洞閉合情況，治療后空洞消失或空洞縮小面積大于原空洞面積的50%定義為空洞閉合)、臨床治愈率[將治療期間完成療程，不存在治療失敗的證據且連續兩次(間隔30 d以上)痰菌陰轉成功定義為治愈]、藥物不良反應發生率、病亡率。

四、納入研究偏倚風險評價

2名研究人員依據Cochrane協作網的偏倚風險評估工具，獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對評價結果；當2名研究人員意見不同時，由第3名研究人員出面決定是否納入。

五、統計學處理

采用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。二分類變量以比值比(OR)及95%CI值為效應分析統計量。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析(檢驗水準為α=0.1)，同時結合I2定量判斷異質性的大小，若P>0.1或I2<0.5，則認為各研究結果間存在異質性的可能性較小，采用固定效應模型進行Meta分析；相反，如果P≤0.1或I2≥0.5，則認為各研究結果間存在異質性的可能性較大，采用隨機效應模型進行Meta分析。利用漏斗圖、Egger’s檢驗評價納入文獻的發表偏倚。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、文獻篩選流程

共檢索到相關文獻2166篇，包括中文文獻529篇，英文文獻1637篇。排除重復文獻236篇，剔除綜述253篇、Meta分析79篇、動物實驗18篇，閱讀標題和摘要后剔除文獻1300篇，經閱讀全文剔除文獻204篇，剔除研究類型不同的文獻、效應值無法從原文中獲取或估算的文獻66篇。最終納入10篇文獻[6-15]進行Meta分析(其中文獻Diacon2009[13]隨訪2年的結果為Diacon2012[14])，文獻篩選流程及結果見圖1。

二、納入文獻的基本特征

納入10篇文獻，發表年份為2009—2021年，包括MDR-PTB患者802例，其中，對照組404例，試驗組398例。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

圖1 文獻篩選流程圖

三、納入文獻的方法學質量評價

依據Cochrane協作網的偏倚風險評估工具，從隨機分組方法、分組隱藏、盲法、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果及其他偏倚來源6個方面評價納入研究的偏倚風險。納入的10篇文獻有5篇文獻[6-8,10,12]報告隨機分組方法，3篇文獻[13-15]實施盲法、分配隱藏恰當，3篇文獻[9,11]基本報告隨機分組方法，實施盲法、分配隱藏不清楚，其他偏倚來源不清楚；納入研究數據均可獲得，且結果的可靠性較高，總體質量為中等。文獻質量評價結果見表2。

表2 文獻質量評價

四、Meta分析結果

1.治療8周末痰菌陰轉率：納入的文獻中有3篇文獻[10,13-14]報告了MDR-PTB患者應用含Bdq方案治療8周末的痰菌陰轉率，異質性分析結果顯示：I2=0，P=0.93，納入的研究間存在異質性的可能性較小，采用固定效應模型計算合并統計量。結果顯示：OR=1.79，95%CI：0.98～3.26，P=0.06。兩組治療8周末的痰菌陰轉率差異無統計學意義。見圖2。

圖2 兩種方案治療MDR-PTB第8周末痰菌陰轉率的Meta分析

2.治療12周末痰菌陰轉率：納入的文獻中有3篇文獻[9-10,12]報告了MDR-PTB患者應用含Bdq方案治療12周末的痰菌陰轉率，異質性分析結果顯示：I2=0，P=0.91，納入的研究間存在異質性的可能性較小，采用固定效應模型計算合并統計量。結果顯示：OR=3.17，95%CI：1.85～5.43，P<0.01，兩組治療12周末痰菌陰轉率的差異有統計學意義。

含Bdq方案治療MDR-PTB的12周末痰菌陰轉率高于對照組。見圖3。

圖3 兩種方案治療MDR-PTB第12周末痰菌陰轉率的Meta分析

3.治療24周末痰菌陰轉率：納入的文獻中有8篇文獻[6-12,15]報告了MDR-PTB患者應用含Bdq方案治療24周末的痰菌陰轉率，異質性分析結果顯示：I2=0，P=0.84，納入的研究間存在異質性的可能性較小，采用固定效應模型計算合并統計量。結果顯示：OR=4.09，95%CI：2.74～6.12，P<0.01，兩組治療24周末痰菌陰轉率的差異有統計學意義。含Bdq方案治療MDR-PTB的24周末痰菌陰轉率高于對照組。見圖4。

圖4 兩種方案治療MDR-PTB第24周末痰菌陰轉率的Meta分析

4.病灶吸收率：納入的文獻中有4篇文獻[6-9]報告了MDR-PTB患者應用含Bdq方案的病灶吸收率，異質性分析結果顯示：I2=0，P=0.92，納入的研究間存在異質性的可能性較小，采用固定效應模型計算合并統計量。結果顯示：OR=4.44，95%CI：2.40～8.22，P<0.01，兩組病灶吸收率的差異有統計學意義。含Bdq方案治療MDR-PTB的病灶吸收率高于對照組。見圖5。

圖5 兩種方案治療MDR-PTB病灶吸收率的Meta分析

5.空洞閉合率：納入的文獻中有3篇文獻[7-9]報告了MDR-PTB患者應用含Bdq方案的空洞閉合率，異質性分析結果顯示：I2=0，P=0.95，納入的研究間存在異質性的可能性較小，采用固定效應模型計算合并統計量。結果顯示：OR=3.11，95%CI：1.68～5.74，P<0.01，兩組空洞閉合率的差異有統計學意義。含Bdq方案治療MDR-PTB的空洞閉合率高于對照組。見圖6。

圖6 兩種方案治療MDR-PTB空洞閉合率的Meta分析

6.臨床治愈率：納入的文獻有4篇[7-9,12]報告了兩組患者治療后的臨床治愈率，異質性分析結果顯示：I2=0，P=0.96，納入的研究存在異質性的可能性較小，采用固定效應模型計算合并統計量。結果顯示：OR=4.15，95%CI：2.27～7.58，P<0.01，兩組患者臨床治療有效率的差異有統計學意義。含Bdq方案治療MDR-PTB的臨床治愈率高于對照組。見圖7。

圖7 兩種方案治療MDR-PTB臨床有效率的Meta分析結果

7.藥物不良反應發生率：納入的文獻中有5篇文獻[6-9,12]報告了兩組患者治療后的藥物不良發應發生率，異質性分析結果顯示：I2=87.0%，P<0.01，納入的研究間存在異質性的可能性較大，采用隨機效應模型計算合并統計量。結果顯示：OR=2.72，95%CI：0.61～12.19，P=0.19。兩組藥物不良反應發生率的差異無統計學意義。見圖8。

圖8 兩種方案治療MDR-PTB藥物不良反應發生率的Meta分析

8.病亡率：納入的研究中有4篇文獻[10,13-15]報告了兩組患者觀察期的病亡發生情況，異質性分析結果顯示：I2=0，P=0.97，納入的研究間存在異質性的可能性較小，采用固定效應模型計算合并統計量。結果顯示：OR=5.22，95%CI：1.16～16.96，P<0.01。兩組病亡率的差異有統計學意義。見圖9。

圖9 兩種方案治療MDR-PTB病亡率的Meta分析

9.發表偏倚：本研究治療8周末痰菌陰轉率、藥物不良反應發生率的分析存在異質性，分析可能與各研究納入文獻樣本量較少、比較結局指標的文獻較少、使用盲法、分配隱藏不清楚的文獻較多等因素相關。分別對治療8周末痰菌陰轉率、藥物不良反應發生率繪制漏斗圖。結果顯示，圖10數據點基本分布于漏斗圖內部，圖11數據點大致分布于漏斗圖兩側，發生偏倚的可能性較小。再利用Egger’s法進行偏倚檢驗，結果顯示，治療8周末痰菌陰轉率P=0.549，藥物不良反應發生率P=0.494，因此可以判斷納入的研究無發表偏倚。

圖10 兩種方案治療MDR-PTB 8周末痰菌陰轉率的漏斗圖

圖11 兩種方案治療MDR-PTB藥物不良反應發生率的漏斗圖

討 論

20世紀以來，MDR-PTB因治療難度大、治療療程長、復發率和病亡率高，逐漸引起人們的關注。在一線、二線抗結核藥物耐藥的情況下，Bdq的出現也為更多結核病患者提供了新的選擇。世界衛生組織在2021年全球結核病報告中指出，截至2020年底，全球109個國家正在使用Bdq作為MDR-PTB/廣泛耐藥結核病(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)治療的一部分[16]，以努力提高MDR/XDR-TB治療的有效性。

既往MDR-PTB的治療成功率在50%左右[3]；而Bdq作為治療MDR-PTB的抗結核新藥，在全球多項單中心和多中心開放性的試驗研究結果中顯示，含Bdq方案治療MDR-PTB的治療成功率為80%[15]。Bdq給MDR-PTB的治療帶來了希望，2012年被美國食品藥品監督管理局快速批準通過上市后，各個國家開始引入Bdq。2018年，一項南非Bdq治療MDR-PTB療效與安全性的薈萃分析結果顯示，含Bdq的方案可提高治療成功率[17]。2021年，Gao等[18]對中國含Bdq方案治療MDR-PTB的療效和安全性的多中心研究結果顯示，24周痰培養陰轉率為85.3%，嚴重不良事件發生率僅為8.5%。

從多個臨床研究的數據中可以看到，含Bdq的方案治療MDR-PTB已在國內外各項研究結果間顯示良好的療效，但是仍需密切關注Bdq的不良事件[19-20]。2013年，世界衛生組織建議對Bdq實施積極的藥物安全管理與監測。謝莉等[21]的研究認為，含Bdq方案治療MDR-PTB發生QT間期延長的發生率為17.6%，年齡≥45歲是QT間期延長的高危因素，并且心電圖QTcF值(按心率校正，采用Fridericia公式計算的QT間期值)與Bdq療程呈正比，但在療程結束后的24周內可恢復正常。一項Meta分析結果也顯示Bdq在臨床使用中QT間期延長的發生率為10.6%[22]。

本研究觀察了納入文獻治療8周末痰菌陰轉率、治療12周末痰菌陰轉率、治療24周末痰菌陰轉率、空洞閉合率、病灶吸收率、臨床治愈率、藥物不良反應發生率和病亡率等情況，從Meta分析結果看，治療12周末痰菌陰轉率、治療24周末痰菌陰轉率、空洞閉合率、病灶吸收率均高于對照組，差異均有統計學意義，表明在個體化抗結核治療方案的基礎上聯用Bdq，有利于痰菌陰轉，提高患者臨床療效，降低肺組織損傷，促進肺部病灶吸收；陳艷等[10]的研究顯示，1例在治療第9周因呼吸衰竭死亡，1例猝死，1例在治療第5周因急性腎功能衰竭死亡；Diacon 等[15]的研究顯示，Bdq組在治療第24周病亡率約為12.7%，兩組隨訪時間一致，未觀察到死亡與痰培養陰轉、Bdq血漿濃度、QTc間期大于500 ms、HIV感染狀態或者疾病嚴重程度之間有聯系；分析死亡病例，發現與Bdq無直接相關證據。本研究還顯示，Bdq組與對照組治療8周末痰菌陰轉率、藥物不良反應發生率的結果顯示兩組差異無統計學意義。有研究提出，評估Bdq治療MDR-PTB方案中，24周的痰培養轉化比8周時的痰培養轉化更可靠[23]。納入研究中藥物不良反應主要集中于QT間期延長、胃腸道反應(惡心、嘔吐)、關節痛、肌肉疼痛、白細胞減少、肝臟損傷等。上述藥物不良反應與常規抗結核用藥治療不良反應相似[24]，且因為個體化設計治療方案的影響，不確定此藥物不良反應是否為Bdq引起，可能與Bdq的用藥無關。

本研究存在一定的局限性：(1)納入研究的樣本量不大，影響結論的可靠性；(2)納入原始文獻大多分配隱藏、盲法不清楚，結果存在選擇、測量等多種偏倚，可能與實際結果存在較大差異；(3)患者年齡差異大(部分文獻未介紹)、耐藥譜介紹不清、個體化背景方案差異巨大，存在諸多不同藥物組合。

盡管本研究存在局限性，但目前國內外缺乏更全面的Bdq治療MDR-PTB的系統評價。因此，本研究對已發表的最新關于Bdq治療MDR-PTB的臨床研究進行Meta分析，以期為Bdq治療MDR-PTB提供循證醫學證據。

綜上所述，在個體化抗結核治療方案的基礎上聯用Bdq，療效較好，不會增加用藥風險，但仍需開展更多設計嚴謹、多中心、大樣本的臨床試驗，以得到更加科學可信的結果。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻余春紅：資料收集與分析、論文撰寫與修改；劉幸：文獻篩選、論文修改；沈凌筠：設計實驗、論文修改；李海雯：文獻篩選、收集數據；李謝：資料收集與分析；伍蓉霜：文獻質量評價；李先蕊：文獻質量評價、資料分析；樊浩：資料提取與分析、解釋數據