天津市初治活動性肺結核患者成功治療后2年內復發的危險因素分析

高麗 龐學文 張國欽 李敬新 張帆

世界衛生組織(WHO)《2021年全球結核病報告》顯示，2020年全球新發結核病患者約987萬例[1]；全球30個結核病高負擔國家復治比例在1%～20%之間(除俄羅斯為43.5%)，結核病負擔排名前三的印度、中國、印度尼西亞的復治患者比例分別為16.1%、5.6%和5.1%，復治肺結核已成為國家結核病控制規劃中的重要環節，也是目前我國結核病控制的難點所在[2]。不同國家、地區、人群間的結核病復發比例有很大差異，從0.4%～19.9%不等[3-5]。國內報道復發比例的地區較少，且差異較大，影響因素也不盡相同。天津市尚未有關于結核病復發率的研究，因此，筆者采用回顧性隊列研究掌握天津市初治病原學陽性肺結核患者的2年復發率，為本地結核病防控提供決策依據，并據此提出合理的干預措施減少結核病的復發。

資料和方法

一、 研究對象

從“中國疾病預防控制信息系統”子系統“結核病管理信息系統”中導出2016年1月1日至2021年12月31日天津市登記的肺結核患者的病案，從中篩選出2016—2019年天津市登記報告且成功治療的本地戶籍初治活動性肺結核患者8115例作為研究對象。

二、研究方法

整理研究對象的一般資料、臨床信息、病原學結果及治療轉歸等信息。采用回顧性隊列研究方法，為避免遺漏，按照研究對象的姓名、性別、身份證號、出生日期、戶籍地址及現住址等信息，將研究對象信息與2016—2021年天津市登記的肺結核患者數據庫進行資料匹配查找重復值。觀察起點為研究對象成功治療(治愈和完成療程)時的停止時間，觀察終點(截尾數據)為每例研究對象自觀察起點之日起2年內首次復發時間，至觀察終點時未復發的患者被認為是截尾數據。

三、相關定義

1. 肺結核：按照《WS 288—2008 肺結核診斷標準》[6]和《WS 288—2017肺結核診斷》[7]，包括臨床診斷患者及確診患者。

2. 復發患者：參照世界衛生組織定義，曾接受過抗結核治療，且最近療程結束時被宣布為“治愈”或“完成療程”，但在研究時間內又被診斷為結核病的患者[8]。

3. 治愈：病原學陽性患者完成規定的療程，在治療最后1個月末，以及上一次的痰涂片或培養結果為陰性[8]。

4. 完成療程：病原學陰性患者完成規定的療程，療程末痰涂片或培養結果陰性或未痰檢。病原學陽性患者完成規定的療程，療程結束時無痰檢結果，但在最近一次痰涂片或培養結果為陰性[8]。

5. 治療成功患者：包括“治愈”和“完成療程”[8]。

6. 復發密度：以觀察人年為分母計算的平均復發概率。

7. 復發比例：是指復發患者總數占研究納入患者總數的百分比。

四、統計學處理

使用Excel 2007對數據進行整理，使用SPSS 19.0軟件進行統計分析。計數資料采用“例”和“率(%)”或“構成比(%)”進行描述。采用Cox比例風險模型對各變量進行單因素分析，初步發現與復發有關的影響因素，評價風險比(hazard ratio,HR)和95%置信區間(confidence intervals,CI)，通過Schoenfeld殘差圖檢驗觀察變量是否符合PH假定；并將符合PH假定，同時單因素分析差異有統計學意義的因素用Cox回歸模型進行多因素分析，以調整后的風險比(adjusted hazard ratio,aHR)進行評價，考慮到樣本量較大，認為aHR>1.5或aHR<0.7為風險比有系統性意義，以P<0.05為差異有統計學意義。利用壽命表法計算觀察期間內成功治療后2年內復發密度和累積復發率。

結 果

一、復發情況

二、影響肺結核復發的因素

以復發與否作為因變量，納入性別、年齡、職業、患者來源、病原學結果、利福平耐藥情況、患者就診總延誤時間、診療機構級別、合并糖尿病情況、2個月末及5個月末痰涂片結果等11個相關因素為自變量進行分析，各變量經過Schoenfled殘差圖檢驗，殘差無明顯特征趨勢，均符合Cox模型的比例風險假設。

單因素分析采用Cox比例風險模型，對各變量進行單因素分析。分析結果如下：男性、年齡(40～59組及≥60歲組)、職業(家務/待業、農民/民工/牧民和離退人員)、病原學陽性、非利福平耐藥、合并糖尿病、2個月末痰涂片陽性患者的復發比例均較高，差異均有統計學意義(P<0.05)(表1)。

表1 不同特征登記且完成療程的初治肺結核患者2年內復發情況

續表1

將單因素分析中差異有統計學意義的影響因素作為自變量，進行Cox回歸模型和多因素分析，檢驗各自變量與復發之間是否存在獨立的統計學關聯，變量賦值見表2。結果顯示，男性(aHR=1.321，95%CI:1.021～1.710)、40～59歲組(aHR=2.220，95%CI:1.224～4.025)和≥60歲組(aHR=1.935，95%CI: 1.066～3.513)、工人/民工/牧民(aHR=2.303, 95%CI: 1.233～4.303)、家務/待業(aHR=2.340，95%CI: 1.322～4.143)、病原學陽性(aHR=1.785，95%CI:1.407～2.265)、非利福平耐藥(aHR=1.968，95%CI: 1.389～2.789)、2個月末痰涂片陽性(aHR=1.517，95%CI: 1.033～2.228)、合并糖尿病(aHR=1.382，95%CI: 1.028～1.857)是成功治療患者復發的獨立危險因素，單純結核性胸膜炎(aHR=0.254，95%CI: 0.123～0.526)不易出現結核病復發(表3)。

表2 Cox回歸模型分析變量賦值表

表3 成功治療的肺結核患者復發Cox回歸模型多因素分析

討 論

本研究對8115例患者的復發情況進行回顧性分析顯示，復發比例雖然低于江蘇省(4.71%)[9]、云南省(3.94%)[10]、上海市(4.0%)[11-12]及新疆維吾爾自治區(15.62%)[13]但高于北京市(2.98%)[14]和重慶市(2.25%)[15]及福建省(1.19%)[16]，分析原因是由于各研究時間、隨訪時間、地區范圍、研究對象及研究方法不盡相同等因素所致。本研究顯示，2016—2019年初治肺結核患者2年復發比例呈逐年下降的趨勢，說明隨著新型結核病防治服務體系的建立和不斷完善，結核病診療工作由結核病防治機構轉至綜合性醫療機構，天津市結核病診療水平及規范性在逐步提升。

鑒于肺結核復發的高風險性，探索復發相關危險因素十分重要。國內部分省份對危險因素進行了相關研究[13-16]，但受到地域、診療能力、患者依從性水平等多種因素影響，不同地區影響因素會存在差異。因此，了解本地區影響患者復發的影響因素，因地制宜，對于制定本地區相關減少復發的政策具有重要意義。本研究通過Cox比例風險模型分析顯示，男性、40歲以上、工人/農民/牧民、家務/待業、病原學結果陽性、非利福平耐藥及2個月末痰涂片陽性、合并糖尿病是影響結核病復發的獨立危險因素，而診療機構級別、患者來源及合并糖尿病未顯示為獨立危險因素，其中男性、40歲以上、病原學陽性、耐藥及2個月末痰涂片陽性、工人/農民/牧民、合并糖尿病、單純結核性胸膜炎等因素與其他部分多數地區的研究結果一致[9-12]，但診療機構級別、診療總延誤時間、家務/待業3項指標在以往其他研究中結果不盡相同[15-18]，這可能是不同地區由于研究人群樣本量的大小、隨訪時間長短及地區特征(以農村為主或以城鎮為主)等多種原因的影響。首先，在診療機構級別方面，可能是由于天津市結核病定點醫療機構只有市、區兩級，且隨著2015年以后新型結核病防治服務體系的建立及完成，所有區級結核病防治所先后轉入本轄區二級及以上綜合醫療機構，天津市市區兩級結核病診療能力差距不大，診療質量把控尚可；其次，本研究中就診總延誤時間及患者來源未顯示差異有統計學意義，這可能與天津市多年來緊抓結核病歸口管理工作，形成結核病防治機構和綜合醫療機構患者歸口管理的良好機制有關，但還是顯示了轉診追蹤患者的復發比例高于主動就診的患者；最后，本研究顯示家務/待業人員的復發比例也為其獨立影響因素，而其他多數研究未顯示這一結果，這可能是由天津市地域特色(農村人口較少)導致的人口結構不同所致。

本研究存在以下幾點不足之處，有待后續研究進一步深入和改進。首先，本研究是根據“結核病信息管理系統”病案數據進行回顧性分析，會遺漏少數復發患者，從而低估結果；其次，缺乏其他部分研究因素的探索，如治療依從性、個人生活習慣(吸煙、飲酒等)、家庭經濟條件(收入、住房條件等)等因素；第三，本研究缺乏患者前后菌株的基因分型，無法判定內源性復發或外源性感染，但兩種復發機制時間上的動態分布對完成療程的策略制定和臨床試驗研究設計具有重要意義[19]。以上問題需進一步開展和總結。

綜上所述，肺結核患者的復發風險不容忽視，是降低肺結核疫情的難點之一。探索影響天津市肺結核患者復發的危險因素，為制定減少結核病復發因地制宜的策略，盡早采取干預措施，降低復發構成比，減少傳播，對天津市結核病疫情的控制具有重要的意義，今后天津市還將從防治策略、臨床治療方案、重點人群篩查及積極宣傳等方面繼續努力，助力遏制結核病行動目標的實現。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻高麗：論文的設計、撰寫、數據采集及分析；龐學文和張國欽：文章知識性內容做批評性審閱和修改；李敬新：輔助和指導數據的采集；張帆：論文的知識性內容進行指導、審閱和修訂