淋巴結結核伴發急性髓系白血病M5型一例

詹丹婷 邱錦帆 查依敏 王凌偉

血液系統惡性腫瘤患者在治療過程中使用激素、免疫抑制劑后合并結核病的情況并非罕見，考慮與腫瘤本身及治療造成的免疫功能低下有關。確診結核病后在治療過程中伴發白血病鮮有報道。我科2020年收治1例確診淋巴結結核患者抗結核治療2個月后出現急性髓系白血病(M5型)患者。通過對本例患者的臨床診治過程進行分析，旨在提高呼吸科、結核科醫生對肺結核合并血液系統惡性腫瘤的診斷意識。

臨床資料

患者，男，73歲，農民，因“反復發熱4個月余”，于2020年5月10日收住深圳市人民醫院呼吸與危重癥醫學科?；颊?個月前無明顯誘因出現發熱，最高體溫39.3 ℃，以夜間發熱為主，伴乏力、納差、盜汗。否認脫發、關節痛、晨僵、光敏感、牙齦出血、黑便等。入院檢查：血常規白細胞 21.61×109/L(正常范圍 4.0×109/L～10.0×109/L)，血紅蛋白104 g/L(正常范圍 120～170 g/L)，血小板 345×109/L(正常范圍 100×109/L～300×109/L)，中性粒細胞絕對值19.99×109/L(正常范圍 2.0×109/L～7.5×109/L)，淋巴細胞比例4.80%(正常范圍 20%～40%)；乳酸脫氫酶 562 U/L(正常范圍 110～240 U/L)，超敏C反應蛋白測定(hs-CRP)84.4 mg/L(正常范圍 0～5 mg/L)。血結核感染T細胞斑點試驗(T-SPOT.TB)陰性。胸部CT掃描(圖1)示左下肺小結節，雙肺少許炎癥，右肺門淋巴結鈣化，縱隔淋巴結輕度增大。彩色多普勒超聲提示左鎖骨上窩淋巴結(約21 mm×9 mm)及雙側腹股溝淋巴結增大。2020年5月15日外周血涂片：白細胞增多，中性粒細胞比例明顯增高，可見中性中幼粒細胞及下階段粒細胞，中性粒細胞胞漿內見中毒顆粒及空泡，可見巨多分葉核細胞，未見原始細胞。2020年5月18日肺泡灌洗液(BALF)：GeneXpert MTB/RIF檢測陰性、痰涂片未見腫瘤細胞。2020年5月19日正電子發射計算機斷層顯像(PET)-CT(圖2～5):雙側鎖骨上窩、雙肺門、縱隔內見多發淋巴結增大[1R、2R、3P、4R、4L、7、8R、8L組，最大者約32 mm×22 mm，最大標準攝取值(SUVmax)15.1，平均標準攝取值(SUVave) 11.3]，代謝增高，考慮為淋巴瘤病灶，但難以除外淋巴結活動性結核或其他炎癥的可能；脾臟稍增大，脾臟(SUVmax3.2)及骨髓(SUVmax4.3)代謝彌漫性增高，考慮為反應性增生；雙肺多發磨玻璃樣、類結節狀或斑片狀陰影，部分病灶代謝輕度增高，考慮為雙肺感染性病變。2020年5月21日行左側鎖骨上淋巴結穿刺活檢，病理檢查提示多組織細胞、中性粒細胞浸潤，伴小淋巴細胞增生；局灶上皮樣細胞呈柵欄狀排列，中央見炎性壞死形成(圖6)。免疫組織化學(IHC)結果示：CD20(+)、CD3(+)、CD68(+)、細胞角蛋白(CK)(-)、ALK(-)、CD30(-)。個別細胞非洲淋巴細胞瘤病毒編碼核糖核酸(EBER)(+)，抗酸染色(+)，六胺銀染色(+)。入院后給予哌拉西林他唑巴坦、左氧氟沙星抗感染治療。2020年5月25日復查白細胞9.10×109/L，血紅蛋白82 g/L，血小板 211×109/L，中性粒細胞絕對值8.36×109/L，淋巴細胞比例 6.4%，乳酸脫氫酶 438 U/L，鐵蛋白 2836 μg/L(本院正常范圍23.9～330.2 μg/L)，甘油三酯 1.66 mmol/L(正常范圍 0.4～2.3 mmol/L)，血紅細胞沉降率 64 mm/1 h(正常范圍 0～20 mm/1 h)。經血液科、影像科、病理科會診后診斷為淋巴結結核。2020年5月29日外院給予異煙肼/利福平/吡嗪酰胺治療，用藥第3天體溫降至正常，胃納、精神好轉。期間未有發熱，未復查。2020年7月15日患者再次發熱，體溫最高38.1 ℃，查血常規：白細胞 1.39×109/L，中性粒細胞絕對值 0.59×109/L，血紅蛋白 104 g/L，血小板 64×109/L，考慮抗結核藥物所致白細胞減少，停藥1周并于2020年8月4日第2次收治入院。入院診斷：淋巴結結核，白細胞、血紅蛋白、血小板減少性質待定：藥物性？入院后查 hs-CRP 101.97 mg/L，降鈣素原(PCT)正常。乳酸脫氫酶 359 U/L，γ谷氨酰轉肽酶148 U/L，直接膽紅素6.58 umol/L；甘油三酯 0.85 mmol/L；真菌1-3-β-D葡聚糖(G試驗)、風疹病毒IgG抗體、風疹病毒IgM抗體、巨細胞病毒IgG抗體、巨細胞病毒IgM抗體、皰疹病毒Ⅰ+Ⅱ型IgM、弓形體IgG抗體、弓形體IgM抗體、腫瘤標志物(糖基抗原19-9、糖基抗原125、神經元特異性烯醇酶、甲胎蛋白、癌胚抗原、細胞角蛋白)均未見異常。血人類皰疹病毒核酸檢測(EB-DNA) 陰性。未測鐵蛋白及自然殺傷細胞(NK 細胞)。2020年8月5日外周血涂片：白細胞極少，中性粒細胞胞漿易見中毒性顆粒，淋巴細胞、單核細胞比例增高，可見約4%異型淋巴細胞，未見原幼細胞。彩色多普勒超聲示雙側鎖骨上區(Ⅳ區)可見腫大淋巴結，左側(約19 mm×7 mm)較前縮小。胸部增強CT掃描示：雙肺多個結節，部分為鈣化結節。雙肺上葉少許小葉間隔增厚；右側肺門多個小淋巴結(圖7～8)。入院后給予重組人粒細胞刺激因子升白細胞、重組人促血小板升板15 000 U，1次/d，連用3 d。復查白細胞 2.14×109/L，血紅蛋白 85 g/L，血小板 33×109/L，中性粒細胞絕對值 1.36×109/L，仍反復低熱，最高體溫37.8 ℃。行骨髓穿刺活檢術，骨髓病理檢查：符合急性單核細胞白血病(FAB，M5b)(圖9～10)。免疫組織化學結果：髓過氧化物酶 MPO(散在+)，CD68(+)，CD30(-)，HMB-45(-)，Ki67(約40%+)，Cyclin D1(-)，S-100(-)，Langerin(-)，抗酸染色(-)，六胺銀(-)。流式細胞免疫熒光：送檢標本中未見明顯CD34+或CD117+細胞；單核細胞占有核細胞總數約 59.9%，伴免疫表型異常；其中有部分原單和幼單細胞：單核細胞免疫表型為 CD34-，CD117-，CD33+，HLADR+，CD14+，CD36+，CD64+，CD56+，CD11b+，CD13+，CD15+部分，CD4+；另可見約8.4%的異常B淋巴細胞，其免疫表型未見CD19+，CD20-，CD5-，CD10-，CD200-，胞膜/胞內免疫球蛋白Kappa/Lambda輕鏈表達不明顯。修正診斷：急性髓細胞白血病M5型；淋巴結結核。2020年11月30日隨訪患者返回原籍后未治療，在當地醫院因“重癥肺炎”去世。

圖1 2020年5月7日 胸部CT掃描。雙肺散在炎癥滲出圖2～5 2020 年5月19日正電子發射計算機斷層顯像(PET)-CT顯示，雙側鎖骨上窩、雙肺門、縱隔內見多發淋巴結增大，代謝增高；脾臟稍增大，脾臟及骨髓代謝彌漫性增高 圖6 2020年5月21日(淋巴結組織)鏡下可見大量組織細胞、中性粒細胞浸潤，伴小淋巴細胞增生；局灶上皮樣細胞呈柵欄狀排列，中央見炎性壞死形成(HE ×40) 圖7～8 2020年8月5日 胸部增強CT 掃描。雙肺上葉少許小葉間隔增厚；右側肺門多個小淋巴結 圖9～10 2020年8月28日(骨髓組織)鏡下可見腫瘤細胞替代正常骨髓組織，腫瘤細胞主要為多邊形細胞，胞質豐富，呈嗜酸性(HE ×40)；細胞核呈圓形、卵圓形、腎形，可見核溝；核分裂象易見；另可見少許多核巨細胞，符合M5型白血病(MPO 染色 ×20)

討 論

惡性血液腫瘤患者罹患結核病約為普通人群的9倍，其中以白血病最為常見[1]。一項針對2585例白血病患者的單中心回顧性研究顯示，白血病患者結核病患病率為1.7%，75%的患者在確診白血病3個月內診斷為肺結核；84.1%的患者診斷結核病時白血病處于未緩解期(或不穩定期)[2]。白血病患者結核病患病率高，與原發病、化療、骨髓移植等造成CD4+T淋巴細胞減少、CD8+T淋巴細胞功能下降、CD4+/CD8+比值下降，機體免疫力下降、原有結核病灶復燃有關[2-3]。其中，急性髓系白血病患者的結核病患病率明顯高于其他類型惡性血液病[1,4]。惡性血液病患者的結核病以肺外結核為主，最常累及淋巴結，其次為骨髓、皮膚、泌尿系統等[1]。

本例患者反復發熱4個月，符合“發熱待查”標準[5]。在不明原因發熱的感染性因素中分枝桿菌感染是位列首位的病因，以肺結核和淋巴結核最為常見[6]。患者伴納差、盜汗、乏力等結核中毒癥狀，予經驗性廣譜抗感染治療無效。首次入院外周血涂片未見原始幼稚細胞，雖然PET-CT提示骨髓代謝活躍，脾大，但經過住院檢查并無急性白血病、淋巴瘤及其他實體腫瘤、風濕結締組織病等證據，淋巴結穿刺活檢抗酸染色陽性、抗結核治療后第3 d體溫即降至正常并維持近2個月，復查B超顯示頸淋巴結較前縮小，因此考慮該患者淋巴結結核診斷明確?；颊哐猅-SPOT.TB陰性。文獻報道，肺外結核、惡性腫瘤、低外周血淋巴細胞計數(包括CD4+T淋巴細胞計數<200/μl)、高齡(>70歲)是導致T-SPOT.TB假陰性的因素[7]?；颊呤状稳朐和庵苎馨图毎嫈得黠@下降(0.46×109/L)，故考慮該患者T-SPOT.TB陰性與白血病、年齡、低淋巴細胞計數多方面因素有關。

結核病伴發白血病最早可發生在結核病治療后2個月內。本例患者抗結核治療后45 d出現白細胞、血紅蛋白、血小板減少，確診為急性髓系白血病，是迄今為止有報道患結核病后伴發白血病最短時間的患者。需要鑒別患者是否首次入院已經存在白血病?；颊呷朐簳rPET-CT檢查提示脾大及骨髓代謝活躍，推測可能已經存在異常髓系原始細胞的增殖，但尚未達到白血病診斷標準。盡管該患者抗結核治療有效，但首次住院時如可以完善骨髓穿刺活檢將有助于評估當時是否同時已存在白血病。

患者首次入院時，發熱持續大于7 d，脾腫大，白細胞無下降，血紅蛋白>90 g/L，血小板、甘油三酯正常，鐵蛋白明顯升高，外周血涂片未見嗜血現象，滿足2004年嗜血細胞綜合征(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)國際診斷標準[8]8條中的3條，但因未檢測NK細胞活性及可溶性白細胞介素-2受體，無法判斷當時是否存在結核相關的HLH。雖然HLH在經過積極治療原發病后可改善，但患者僅僅使用抗結核藥物治療3 d體溫即正常，病情改善過于迅速，不符合HLH的臨床發展過程。

本例患者在使用抗結核治療過程中出現血液系統異常，首先考慮是抗結核藥物不良反應?？菇Y核藥物相關不良反應發生率約為58.0%～69.2%，以耳毒性、精神神經反應、胃腸道失調、關節疼痛、癲癇、肝炎、皮膚反應等較為常見[9]。血液系統異常占抗結核藥物總不良反應的3.3%～10%，多發生在接受抗結核藥物治療1～2月之內[10]。包括粒細胞減少、血小板減少、貧血、骨髓抑制和溶血，嚴重者可發生再生障礙性貧血、骨髓纖維化[11]。該類患者預后差，嚴重者可導致死亡[12]。該患者停用抗結核藥物、升白細胞治療后白細胞、血紅蛋白、血小板減少無改善，無法用抗結核藥物相關不良反應解釋。結核病患者出現血液系統異常，尚需警惕結核病本身可誘發類白血病反應(leukemoid reaction，LK)。類白血病反應是機體的一種防御反應，因感染、創傷等刺激因素使機體處于高度應激狀態，發生白細胞過度增殖及異常釋放，由于血常規表現類似白血病，因而稱其為類白血病反應[13]。結核病所致類白血病反應最常見于急性粟粒型肺結核[14]，多發生在病情尚未得到控制階段。臨床上原發病灶明顯，白細胞中度增高，多數<100×109/L，以分葉核及桿狀核粒細胞為主，原粒細胞少見嗜酸及嗜堿粒細胞不增高，粒細胞中毒性改變明顯，血紅蛋白及血小板多為正常，一般無肝脾、淋巴結腫大，骨髓象無明顯改變，多僅表現為活躍或明顯活躍，Ph染色體(-)，經積極抗結核治療后類白血病反應可消失[13,15]。當鑒別有困難時，宜作動態觀察，必要時可先行抗結核治療，并不急于抗白血病治療[14]。隨著結核治愈或好轉，類白血病可消失。而本例患者，經抗結核治療后，體溫維持正常近40 d，頸部淋巴結有所縮小，好轉后出現血液系統異常，難以用類白血病反應解釋。本例患者在經過停藥、升白細胞治療效果欠佳以及排除結核加重因素后，無法用一元論解釋時，通過及時完善骨髓穿刺活檢術以明確診斷。

另外，選擇何種病理活檢方式值得思考。淋巴結穿刺簡單易行，但標本量較少，而診斷淋巴瘤或淋巴細胞增殖性疾病往往需要較大的標本，建議此類患者應用淋巴結活檢取代淋巴結穿刺。

綜上所述，抗結核治療過程中需密切監測血液系統各項指標及肝腎功能，對于抗結核后不明原因血液系統異常的患者，應及時完善骨髓穿刺及相關檢查除外血液系統疾病可能。肺外結核治療繼發白血病也以髓系白血病為主，雖然非常罕見，但值得積累更多的案例并進行相關的研究。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻詹丹婷:采集數據、撰寫論文、修改論文；邱錦帆和查依敏：采集數據；王凌偉：分析/解釋數據、獲取研究經費、指導撰寫和修改