阿加曲班聯合阿司匹林治療進展性腦梗死的療效

王衛勝，王 偉，郭富山

聊城市第三人民醫院神經內科，聊城 252000

進展性腦梗死一般指發病6 h因腦缺血或組織壞死加重而致使神經功能急速惡化的一類腦梗死［1］。由于該病進展性加重的病理生理機制尚未完全明確［2］，導致臨床上防治難度較大［3-4］。阿加曲班是較新的抗凝劑，起效快、半衰期短、安全性高；阿司匹林也是治療腦梗死的抗凝藥，能較好改善腦梗死的臨床癥狀。但進展性腦梗死的抗凝治療尚存在一定爭議［5］，抗凝藥雖能降低缺血性腦梗死和深靜脈血栓的發生率，但腦出血的發生率卻有所上升。有報道表明［6］，阿加曲班既可作用于液相凝血酶，也可抑制與纖維蛋白血栓結合的凝血酶，改善局部循環，減少腦出血風險。本研究通過觀察阿加曲班聯合阿司匹林治療進展性腦梗死的療效，以期為進展性腦梗死提供安全可靠的治療方案。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取120例腦梗死患者，根據治療方式分為對照組（阿司匹林治療）與治療組（阿加曲班聯合阿司匹林治療）。對照組：男38 例，女22 例，年齡為40～75歲，平均（60.43±13.74）歲，給藥距發病時間（24.78±12.62）h，治療前美國國立衛生院神經功能缺損評分（NIHSS）為（12.33±3.18）分，原發疾病高血壓24例、糖尿病15例、冠心病21例；治療組：男37例、女23例，年齡為45～75歲，平均（61.88±11.12）歲，治療前NIHSS為（11.48±4.01）分，給藥距發病時間（26.30±14.15）h，原發疾病高血壓27例、糖尿病13例、冠心病20例。2組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入標準與排除標準

納入標準：①符合臨床上進展性腦梗死的診斷標準［7］，經頭部CT 掃描確診；②NIHSS評分＜18分；③患者家屬對本研究了解并簽署知情同意書。排除標準：①合并顱內出血；②近期48 h內有抗凝藥服用史；③對治療藥物不耐受，有禁忌證；④患有嚴重肝、腎疾病；⑤近期有內臟出血、主動脈弓夾層；⑥不接受研究治療方案。

1.3 治療方法

2組患者均給予相應原發疾病治療，控制疾病癥狀，并給予降脂穩定斑塊、補充腦細胞營養等常規治療。對照組：患者服用阿司匹林（100 mg，拜耳醫藥保健有限公司）治療，每次100 mg，每日1次，連續服用2周。治療組患者在對照組治療的基礎上給予阿加曲班注射液（規格：10 mg，天津藥物研究院藥業公司）聯合治療，每日60 mg加500 m L生理鹽水，靜脈泵入，治療2 d后調整為每日20 mg，加100 m L生理鹽水，靜脈泵入，連續治療2周。

1.4 觀察指標

①比較2組患者治療前后的血清學指標，采用酶聯免疫吸附（ELISA）法檢測血清同型半胱氨酸（Hcy）、鈣結合酸性蛋白（S-100β）水平，采用生化法檢測淀粉樣蛋白A（SAA）水平。②比較2組患者治療前后NIHSS評分［8］、Barthel指數（BI）評分［9］。③炎癥因子指標：用ELISA 法測定2組患者的超敏C-反應蛋白（Hs-CRP）、可溶性細胞間分子1（sICAM-1）水平。④凝血功能指標：用LB-2A 型全自動血流變儀（上海寰熙醫療器械公司）檢測血漿纖維蛋白原（FIB）、血漿黏度（PV）。⑤不良反應：監測并記錄2組患者在治療過程中發生的不良反應，有顱內出血、牙齦出血和血尿等，并進行對癥處理。不良反應發生率＝不良反應例數÷總例數×100%。

1.5 臨床療效

基本治愈：NIHSS 評分減少＞90%～100%；進步：NIHSS評分減少18%～90%；無效：NIHSS評分減少＜18%，有效率＝（基本治愈例數＋進步例數）÷總例數×100%［10］。

1.6 統計學方法

2 結果

2.1 2組患者臨床療效比較

結果顯示，治療組的有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較（n＝60）Tab.1 Comparison of clinical efficacy between the 2 groups of patients（n＝60）

2.2 2組患者NIHSS、BI評分比較

治療前2組患者NIHSS、BI評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療2 周后2 組患者NIHSS和BI評分均改善，且治療組改善效果更顯著，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 2組患者NIHSS和BI評分比較（±s，n＝60）Tab.2 Comparison of NIHSS and BI scores between the 2 groups（±s，n＝60）

表2 2組患者NIHSS和BI評分比較（±s，n＝60）Tab.2 Comparison of NIHSS and BI scores between the 2 groups（±s，n＝60）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

項目 NIHSS評分／分治療前 治療2周后BI評分／分治療前 治療2周后對照組 12.33±3.18 6.48±2.26* 4.54±0.91 5.78±1.03*治療組 11.48±4.01 5.02±1.23* 4.63±0.83 6.91±1.34*t 1.286 4.395 0.566 5.179 P 0.201 ＜0.001 0.573 ＜0.001

2.3 2組患者Hcy、SAA、S-100β水平比較

治療前2組患者血清Hcy、SAA 和S-100β水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療2 周后2組患者Hcy、SAA、S-100β水平有所下降，其中治療組下降幅度更顯著，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 2組患者Hcy、SAA、S-100β水平比較（±s，n＝60）Tab.3 Comparison of Hcy，SAA and S-100βlevels between the 2 groups（±s，n＝60）

表3 2組患者Hcy、SAA、S-100β水平比較（±s，n＝60）Tab.3 Comparison of Hcy，SAA and S-100βlevels between the 2 groups（±s，n＝60）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

項目 Hcy／（μmol·L－1）治療前 治療2周后SAA／（ng·mL－1）治療前 治療2周后S-100β／（ng·L－1）治療前 治療2周后對照組 27.53±3.80 19.73±4.81 3 026.72±395.60 1 761.95±197.38* 259.13±26.24 165.31±20.69*治療組 28.02±4.45 12.59±3.42 3 106.04±406.31 966.52±98.85* 252.82±24.76 143.18±19.51*t 0.649 9.371 1.083 27.911 1.355 6.028 P 0.518 ＜0.001 0.281 ＜0.001 0.178 ＜0.001

2.4 2組患者Hs-CRP、sICAM-1水平比較

治療前2組Hs-CRP、sICAM-1水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療2周后2組患者Hs-CRP、sICAM-1水平下降，其中治療組變化幅度更顯著，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 2組患者Hs-CRP、sICAM-1水平比較（±s，n＝60）Tab.4 Comparison of Hs-CRP and sICAM-1 levels between the 2 groups（±s，n＝60）

表4 2組患者Hs-CRP、sICAM-1水平比較（±s，n＝60）Tab.4 Comparison of Hs-CRP and sICAM-1 levels between the 2 groups（±s，n＝60）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

項目 Hs-CRP／（mg·L－1）治療前 治療2周后sICAM-1／（μg·L－1）治療前 治療2周后對照組 56.71±9.40 21.93±6.04*470.13±54.80 365.73±45.81治療組 54.52±10.33 13.71±5.36* 465.22±47.45 316.59±34.42 t 1.215 7.885 0.525 6.643 P 0.227 ＜0.001 0.601 ＜0.001

2.5 2組患者凝血功能指標比較

治療前2組血液流變學指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療2周后2組患者FIB、PV 均下降，其中治療組下降幅度更顯著，差異有統計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 2組患者凝血功能指標比較（±s，n＝60）Tab.5 Comparison of coagulation function indexes between the 2 groups of patients（±s，n＝60）

表5 2組患者凝血功能指標比較（±s，n＝60）Tab.5 Comparison of coagulation function indexes between the 2 groups of patients（±s，n＝60）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

項目 FIB／（g·L－1）治療前 治療2周后PV／（MPa·s－1）治療前 治療2周后對照組 4.92±1.35 3.20±1.14* 2.06±0.63 1.38±0.42*治療組 4.74±1.27 2.69±1.03* 1.99±0.78 1.19±0.36*t 0.752 2.571 0.541 2.661 P 0.453 0.011 0.590 0.009

2.6 2組患者不良反應發生情況比較

治療期間，對照組發生顱內出血3例、牙齦出血4例、血尿2例，治療組發生顱內出血1例、牙齦出血2例，2組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

進展性腦梗死病死率、致殘率較高，患者預后差，主要發病機制尚未完全清楚。有學者認為其發病機制可能是血栓的擴展與二次形成所致［11］，腦梗死患者因血液處于凝聚和黏稠狀態，血流量減少，易形成血栓并增加側支循環的閉塞數，進而加重腦梗死患者的病情，發展成進展性腦梗死。阿司匹林是現今臨床應用普遍的抗血小板聚集藥，可有效減少血栓塞A2的形成，抑制血栓素誘導血小板聚集。阿加曲班是一種選擇性凝血酶抑制劑，最早由日本學者于20世紀合成，能與凝血酶催化位點直接結合，抑制凝血酶。本研究通過對比分析2種藥物治療進展性腦梗死的臨床療效以及對凝血功能、炎癥反應等的影響，為臨床上治療進展性腦梗死的合理用藥提供參考。

屈征等［12］在室性心律失常所致心源性猝死的研究中表明，使用阿加曲班治療可較好地改善神經缺損功能，減輕癥狀。本研究發現，治療后2 組患者NIHSS、BI評分均較好改善，且治療組改善效果更好，提示阿加曲班聯合阿司匹林治療腦梗死，可有效改善患者的神經功能缺損程度。推測原因是阿加曲班可抑制能損害神經元的凝血酶［13］，同時不與肝素誘導的抗體相互作用，進而有效保護神經元。

Hcy作為腺苷蛋氨酸酶水解后的產物，其水平上調導致血管內皮損傷，引發心血管功能障礙；SAA是一種由肝細胞合成的急性反應蛋白，受到刺激后可迅速升高；S-100β常在膠質細胞等中樞神經細胞中特異性表達，于細胞凋亡、增殖中發揮重要作用，也有研究表明，S-100β能反映神經膠質細胞受損［14］。本研究結果顯示，治療2周后2組患者Hcy、SAA 和S-100β水平有所下降，其中治療組下降幅度更顯著，提示阿加曲班聯合阿司匹林治療進展性腦梗死，相較阿司匹林單一治療，能更好地調節Hcy、SAA 和S-100β水平。

進展性腦梗死的發生與動脈粥樣硬化不穩定斑塊密切相關，有報道認為，炎癥反應導致不穩定斑塊破裂［15］，促進形成血栓，發生急性缺血性事件。Hs-CRP是由肝臟合成的炎癥反應特異性標志物，有研究表明，其與進展性腦梗死的發生、發展以及神經功能缺損程度、梗死面積有重要關聯［16-17］；當炎癥細胞因子因血管壁細胞受刺激而表達上調，進而誘導sICAM-1的表達上調，促使白細胞聚集、血管通透性增加，加快氧自由基的產生，加重組織壞死。本研究結果發現，治療后2組Hs-CRP、sICAM-1水平均下降，其中治療組下降程度更顯著，提示阿加曲班聯合阿司匹林治療進展性腦梗死，能更有效減輕炎癥反應，防止病情惡化。另一方面，本研究還發現，治療2周后治療組的FIB、PV 水平均低于對照組，表明治療組治療進展性腦梗死，可有效改善血液黏度，有助于防止形成血栓。

最后，本研究結果顯示，治療組的臨床療效高于對照組，提示阿加曲班聯合阿司匹林治療進展性腦梗死，療效優于阿司匹林單獨治療，與平蕾等［18］的研究結果相似。2組不良反應均輕微，且2組不良反應發生率比較，差異無統計學意義，可能是樣本量較小所致，關于此2種藥物的安全性，后續應擴大樣本量進一步探討。

綜上所述，阿加曲班聯合阿司匹林治療進展性腦梗死，療效優于單用阿司匹林，可有效減輕神經缺損程度，調節Hcy、SAA、S-100β水平，減輕炎癥反應，改善血液黏度。