中藥凝膠劑在黏膜給藥系統中的應用研究進展

于修灃，管慶霞，趙曙宇，張利那，王 榮，張晴晴，宮荷新，王艷宏

黑龍江中醫藥大學藥學院，哈爾濱 150040

黏膜通常具有非角質化結構，毛細血管豐富，酶活性較低［1］。與經皮給藥相比，黏膜給藥具有更高的生物利用度及廣闊的發展前景［2-3］。凝膠劑系指原料藥物與能形成凝膠的輔料制成的具有凝膠特性的稠厚液體或半固體制劑。除另有規定外，凝膠劑可用于皮膚及體腔，如鼻腔、陰道和直腸等［4］。中藥凝膠劑是新型外用制劑，符合中醫“內病外治”的理念，同時可容納中藥極細藥粉、提取物等［5］。具有良好的黏附性和生物相容性，同時凝膠本身有一定的緩釋作用，可用于緩控釋給藥系統［6-8］。本文對國家藥品監督管理局（NMPA）批準上市的中藥凝膠劑和中藥黏膜凝膠劑進行歸納、分析和總結。并對中藥黏膜凝膠劑的基質和應用進行綜述，以期推動中藥凝膠劑的深入研究和廣泛應用。

1 市場現狀

1.1 中藥凝膠劑的品種、數量

截止至2021年9月30日，NMPA 國產藥品數據庫總計有56 921個中藥制劑批準文號。NMPA 共收錄國產凝膠劑85個品種（219個批準文號），其中中藥凝膠劑13 個品種（14個批準文號），包括口服凝膠劑1個，黏膜凝膠劑6個，經皮凝膠劑7個。中藥凝膠劑在批準的國產凝膠劑總數中占比為6.39%，且在已批準上市的中藥制劑中占比很低。通過查閱NMPA、2020年版《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）和中成藥數據庫，總結了現有中藥凝膠劑在主治功能和用藥部位等方面的應用情況，見表1。

1.2 中藥黏膜凝膠劑的臨床應用

對表1中中藥黏膜凝膠劑的主要成分、基質和主治病癥等進行歸類分析，見表2。目前批準上市的中藥黏膜凝膠劑僅有5種（共6個批準文號），且全部為陰道凝膠劑。主要用于治療婦科疾病，如陰道炎和宮頸糜爛等，占中藥凝膠劑總數的42.86%，僅占國產凝膠劑總數的2.74%。

表1 NMPA批準上市的中藥凝膠劑Tab.1 Chinese materia medica gels approved for marketing by NMPA

表2 NMPA批準上市的中藥黏膜凝膠劑Tab.2 Chinese materia medica mucosal gels approved for marketing by NMPA

1.3 存在問題

目前，批準上市的中藥黏膜凝膠劑數量過少，且都給藥于陰道黏膜，種類單一。同時，凝膠類型都屬于普通凝膠劑，其基質的選用也局限于卡波姆940和羧甲基纖維素鈉。除此之外，以上部分中藥黏膜凝膠劑缺少藥物毒理、藥代動力學研究等。

2 中藥黏膜凝膠劑的研究進展

2.1 中藥黏膜凝膠劑的基質

中藥凝膠劑由藥物與基質組成。基質作為藥物的載體，影響制劑的成型和藥物的釋放，因此基質的選擇十分重要。凝膠劑根據基質的不同，可分為水性凝膠劑與油性凝膠劑［9］。而中藥黏膜凝膠劑由于給藥于黏膜，大多選用水性凝膠基質。水性凝膠基質通常由水、甘油、丙二醇、卡波姆、泊洛沙姆和羧甲基纖維素鈉等構成，具有舒適不刺激、穩定性好和無污染等優點［1011］。中藥黏膜凝膠劑中藥物類型多為有效成分、有效部位和中藥復方，部分中藥黏膜凝膠劑的基質見表3。

表3 部分有效成分、有效部位和中藥復方黏膜凝膠劑的研究Tab.3 Research on mucosal gels of parts of effective constituents，effective parts，and traditional Chinese medicine compounded preparations

目前，中藥黏膜凝膠劑根據凝膠類型可分為普通凝膠和原位凝膠。二者區別在于，前者以半固體形式給藥，而原位凝膠是液態形式給藥。原位凝膠可在生理條件下立即在用藥部位發生相轉變（溶液-凝膠相變），形成非化學交聯的半固體［23］。此類凝膠是由環境敏感的聚合物組成，在特定條件如p H 值、溫度和離子強度下，聚合物結構可發生微小變化［24］。按凝膠形成機制可分為溫度敏感型、p H 敏感型和離子敏感型原位凝膠，其分類、形成機制見圖1。與普通凝膠劑相比，原位凝膠劑給藥方便，且劑量準確。給藥后在體內迅速形成半固體凝膠，在用藥部位滯留時間長，且具有良好的藥物緩控釋性能［25］。原位凝膠基質有泊洛沙姆、普朗尼克、纖維素衍生物、聚乙二醇嵌段共聚物等［26］。其中P407和P188在溫敏型原位凝膠中應用最多；p H 敏感型原位凝膠常用的聚合物包括卡波姆、殼聚糖及其衍生物等；離子敏感型原位凝膠較為常用的有結冷膠、海藻酸鹽等［27-29］。

圖1 三類原位凝膠的分類與形成機制Fig.1 Classification and mechanism of 3 kinds of in-situ gels

2.2 中藥凝膠劑在黏膜給藥途徑中的應用

2.2.1 眼黏膜 與注射給藥相比，眼部給藥方便，易于接受。眼部組織與其他組織或器官相比，對于免疫反應不敏感，適用于口服吸收不理想的蛋白質類、肽類等具有嚴重首過效應的藥物［30］。眼用凝膠為半固體制劑，可黏附在黏膜表面，與滴眼液相比，滯留時間較長，可增加藥物在眼部的吸收［31］。角膜新生血管是眼外傷后致盲的主要原因，目前只能采用有創給藥方式如玻璃體腔注射、結膜下注射給藥［32-33］。白藜蘆醇是一種高效抗血管內皮生長因子的藥物，但由于強疏水性和不穩定性，其應用受到限制［34-35］。LI M 等［36］等制備了一種白藜蘆醇層狀晶體眼用凝膠，由白藜蘆醇、甘油酯、乙醇和水等制成。可降低角膜血管內皮生長因子的表達，促進角膜愈合，預防角膜新生血管的形成。其載藥量高達4.4 mg·g－1，能在7 h內呈持續釋放，累積釋放量達67%。與透明質酸懸液相比，白藜蘆醇層狀晶體眼用凝膠中白藜蘆醇的角膜滲透性比透明質酸懸液中白藜蘆醇的角膜滲透性高3倍。劉樹揚等［37］對治療單純皰疹病毒角膜炎的復方雙秦眼用凝膠的體外釋藥性能進行了研究，發現該凝膠劑中主要藥效成分秦皮甲素的釋放接近于一級釋放，有一定的緩釋作用。

但普通眼用凝膠存在給藥劑量不準確的缺點，為了使給藥劑量更準確，增加與組織的親和力，眼用原位凝膠的研制越來越多。王建成［38］以結冷膠和羧甲基纖維素鈉作為凝膠基質，制備了離子敏感型熊膽眼用凝膠。結冷膠和羧甲基纖維素鈉的比例為2∶1時凝膠最優。與熊膽滴眼液比較，用藥后黏度顯著增加，在用藥部位停留時間延長，具有較好的緩釋特性。徐亞靜等［39-40］以黃芩苷為藥效成分，分別制備了溫度敏感和p H 敏感眼用原位凝膠；兩者與市售黃芩苷滴眼液相比，均可延長藥物在眼部的滯留時間，提高生物利用度；且經家兔眼刺激性實驗證明，2種眼用原位凝膠均無刺激性。

2.2.2 鼻黏膜 常用的鼻腔制劑主要為滴鼻劑、噴霧劑等，但存在給藥不便、藥物流失和生物利用度低等問題，而鼻黏膜原位凝膠劑可以解決此類問題［41-42］。張利竣等［43］以P407和P188為基質，制備了燈盞花素溫敏型鼻用原位凝膠。體外釋放結果顯示，4 h時燈盞花素溫敏凝膠累積釋放量約為50%，12 h累積釋放量約為90%。考察蟾蜍上顎黏膜纖毛輸送速率與燈盞花素在大鼠鼻腔內的滯留時間，結果顯示，燈盞花素溫敏凝膠具有較好的生物黏附性，在鼻內的滯留時間明顯延長。陳儉雙等［44］以P407、P188的比例為考察因素，以膠凝溫度為評價指標，優化了蒼夷納米乳原位凝膠處方。體外釋放研究表明，指標成分氧化苦參堿、阿魏酸、丹酚酸B 同步釋放且釋藥行為均符合Higuchi模型，制備的凝膠具有一定緩釋作用。

2.2.3 直腸黏膜 直腸常用的灌腸劑、栓劑等劑型存在易泄露、給藥不便、患者順應性差等問題，仍不適應治療直腸局部或全身疾病的實際需求［45］。葉穎俊等［46］將原本口服給藥的萆薢分清丸研制成直腸凝膠劑，采用均勻設計效應面法優化該凝膠劑的處方。其最優處方為1.5%卡波姆940、8%丙三醇、2%丙二醇、1% NaOH 和0.03%尼泊金乙酯。并對比直腸凝膠劑和口服丸劑在家兔體內的藥代動力學過程，結果顯示，直腸給藥后，各時間點血藥濃度均高于口服丸劑組，口服丸劑組僅少數時間點能檢測出指標性成分。表明萆薢分清直腸凝膠給藥后時滯較短、吸收迅速，且生物利用度較高。薛棱芬等［47］以P407、P188以及羧甲基纖維素鈉為基質，通過冷法制備了苦參堿直腸原位溫敏凝膠，并對凝膠進行性能評價。在最優處方工藝下，凝膠在大鼠直腸給藥后未出現泄漏，且能在體內滯留6 h以上，其體外釋放符合Weibull模型。

2.2.4 陰道黏膜 與其他給藥系統相比，陰道凝膠更安全，生物利用度更高［48］。ZHANG M 等［49］首先以聚乙烯吡咯烷酮為原料制備了姜黃素固體分散體，以P407、P188為基質，并加入殼聚糖，制備了治療陰道細菌感染和促進陰道傷口愈合的姜黃素固體分散體溫敏水凝膠。研究發現，姜黃素固體分散體在模擬陰道液中快速釋放姜黃素，而姜黃素固體分散體原位水凝膠則可以持續釋放，提高了生物利用度。MAO X等［50］以卡波姆941和黃原膠作為凝膠基質，與六味中藥的提取液制成非淋凝膠。研究表明，非淋凝膠治療宮頸炎的機制是抑制病原體和調節宿主免疫應答。該凝膠可作為某些抗生素替代藥物治療宮頸炎。

2.2.5 其他 口腔黏膜黏附給藥是一種新型的給藥途徑，如口腔黏附片劑、膜劑和凝膠劑等［51］。而凝膠劑涂抹更方便，容易分散在整個口腔黏膜，更適合口腔疾病的治療。嚴俊等［52］將苦參堿加入到卡波姆974P 和羥丙甲基纖維素制成的生物黏附劑中，制備了治療口腔潰瘍的苦參堿凝膠。該凝膠可在口腔持續釋放8 h，使藥物既有黏附作用又可定位釋放。且能有效對抗唾液沖刷，起到定位緩釋的作用。ASLANI A 等［53］以卡波姆940、羧甲基纖維素鈉和羥丙基甲基纖維素K4M 作為基質，將香蜂花、鹽膚木、甘草、迷迭香和天竺葵的半固體濃縮提取物摻入凝膠基質中，制備了唇周皰疹凝膠。可治療復發性唇皰疹感染，并縮短恢復期。優選最佳處方，該凝膠具有較優的黏膜黏附力以及控釋作用。

3 問題與展望

中藥凝膠劑具有良好的黏附性和生物相容性，藥物作用時間長，易于涂布和洗除。部分中藥凝膠劑可用于緩控釋給藥系統。雖然中藥凝膠劑在黏膜給藥系統中的研究已經取得了一定進展，其應用也越來越多，但也存在一些問題。

①目前，已成熟且批準上市的中藥黏膜凝膠劑種類單一、數量較少，且都為陰道凝膠劑。而眼、鼻、陰道和直腸等黏膜凝膠劑仍處于研究階段，需要進一步開發上市。

②對中藥黏膜凝膠劑的體內外評價研究較少。黏膜滲透性與生物黏附性對中藥黏膜凝膠劑至關重要，直接影響藥物的療效。許多因素會影響藥物的黏膜吸收，如環境p H、黏液或黏膜的屏障作用、黏膜的自潔作用和體腔中酶的影響等。如正常陰道p H 值范圍為3.8～4.4，呈弱酸性，因此實際研究中要考慮生理環境因素。同時，研究凝膠劑的黏附性和滲透性時，應選擇合適的動物模型，還要考慮實驗動物與人體的差異。此外，凝膠的制備過程中，使用了各種輔料（凝膠基質、p H 調節劑、吸收促進劑和防腐劑等），可能對黏膜存在毒性和刺激性等安全問題，如鼻用凝膠的鼻纖毛毒性及鼻黏膜刺激性。因此，應積極開展體內外評價等相關研究。

③中藥黏膜凝膠劑制備過程中，可能遇到困難。和其他藥物遞送系統一樣，提高載藥量是制劑制備的關鍵。與西藥凝膠劑不同，某些中藥凝膠劑的載藥量要求較大。將中藥材提取后與凝膠基質混合，是一種解決方案。近年來，一些新技術如固體分散體、包合物和微乳等被應用于凝膠劑。先將藥物制成固體分散體、包合物、微乳和納米粒等，再與凝膠系統結合制成新型遞藥系統，可增加中藥凝膠劑的載藥量，同時可提高黏附性、透過性和緩釋性等。其次，無論是普通凝膠還是原位凝膠，其大部分基質僅限于少數常用的天然聚合物，且存在生物降解問題，需要進一步研究并開發具有生物降解性與生物相容性的凝膠基質材料。此外，還存在凝膠制劑包材貴、原位凝膠的“突釋”等問題。