中藥穩定性研究試驗設計與問題分析

關宏峰，趙曉霞，唐溱，張永文

1.國家藥品監督管理局 藥品審評中心，北京 100022；2.南京中醫藥大學 藥學院，江蘇 南京 210023

藥品的有效期是藥品的重要屬性，有效期及貯藏條件必須標注在藥品標簽中，指導藥品的正確貯藏和使用，同時也是保證藥品質量的關鍵環節。穩定性研究結果應是在良好穩定性設計的基礎上獲得，以表征藥品有效期。穩定性的設計主要是基于對藥品性質的了解及流通過程中可能影響藥品質量的影響因素進行分析和綜合評估，明確藥品穩定性的敏感條件、降解途徑、降解速率等信息，從而有針對性地設計穩定性試驗，最后經過科學設計的、可靠的、可信的穩定性試驗結果呈現出來，作為產品在某一特定包裝下的保存條件和有效期（保存期）的依據。

穩定性研究貫穿于藥品的各個生產階段（原料、中間產品、制劑）、使用階段（多劑量包裝開啟后）及不同申報階段（臨床試驗申請、上市許可申請、上市后變更）。

本文通過對化學藥、生物制品、國外植物藥穩定性相關指導原則的關鍵要素，如穩定性指標的選擇、穩定性結果評價等進行闡述，以期為中藥的穩定性研究、審評及穩定性指導原則的修訂提供參考。

1 穩定性考察指標選擇及結果評價

藥品穩定性研究是藥品注冊的重要內容，世界衛生組織（WHO）、國際人用藥品注冊技術要求協調會（ICH）和各個國家及地區都頒布了穩定性試驗的指導原則。不同國家和地區除了地理位置不同導致的溫度、濕度設置差異及標簽中的貯藏內容表述存在差異外，在穩定性設計方面的要求和包含的內容大同小異。中藥除有效成分、提取物組成的制劑需要進行影響因素試驗外，通常對復方制劑是否進行影響因素試驗未明確要求。而對于長期穩定性試驗，常溫（10～30 ℃）條件下均可采用。

對于化學藥來說，考察指標除了要符合質量標準外，還規定不得發生“顯著變化”；對于新發現的雜質通常應該進行鑒別，并開展安全性與有效性評估；對于外觀的變化要區分判斷是否發生主要成分的變化或產生降解產物[1]；對于不同藥物和劑型有時需針對其特點設置不同的敏感性檢驗項目[2]。對于生物制品來說，各項檢驗指標除了需要符合質量標準規定外，尚未明確最大可接受降低值，需具體情況具體分析[3-4]。化學藥和生物制品通常會設定貨架期，貨架期標準與放行標準的限度存在一定的差異是合理的，這反映了藥品在放置過程中的變化情況。

中藥制劑通常將注冊標準作為藥品穩定性試驗的檢驗標準，除應在有效期內符合注冊標準外，其穩定性試驗結果不應有明顯變化。判斷標準為明確指標成分不應發生明顯改變，但未明確明顯改變所指的具體變化范圍，需具體問題具體分析。根據加速試驗和長期試驗的結果分析確定有效期，一般以長期試驗的結果為依據，取長期試驗中與0 月數據相比無明顯改變的最長時間點為有效期。對于易于變化或可能會影響到藥品的質量、安全性和有效性的指標，如揮發性、熱敏性成分等需明確中藥穩定性考察指標變化范圍。文獻報道某一含血竭的復方固體制劑進行了24 個月的穩定性試驗，其穩定性試驗含量測定指標為血竭素，第24 個月時血竭素的含量出現明顯變化，而第18 個月時未見明顯變化，根據以上試驗結果，其有效期設定為18個月[5]。

現有《中藥、天然藥物穩定性研究技術指導原則》將穩定性研究的考察項目（或指標）按照新藥、已有國家標準藥品及不同成分類型（復方成分、有效成分及有效部位組成的制劑）進行分類，每個類別的檢驗指標均有不同的側重[6]。新藥考察的項目更客觀、全面，除要考慮成分和/或制劑特性外，還要考慮保存期間易于變化的指標，必要時增加檢驗檢測指標，考察制劑的穩定性。

國外植物藥的組成也十分復雜，一般情況下其有效成分也不明確。對于這類植物藥和天然藥物的穩定性通常都適用于穩定性的一般要求，但也需要具體問題具體分析。因此，歐盟尚未對植物藥建立單獨指導原則，僅采用植物藥/傳統植物藥穩定性試驗意見稿和問與答對某些專門針對植物藥的特殊問題進行說明，其中主要涉及了含量測定指標選擇、成分表征及微生物檢查等[7-8]。

2 上市后變更研究的穩定性要求

藥品上市后穩定性試驗結果需定期回顧，對于超標結果或重大非典型趨勢應開展調查[9]。藥品的上市后變更（如生產工藝、處方中輔料、規格、有效期和貯藏條件、包裝材料和容器、生產場地、原料供應商、生產批量等）通常會涉及穩定性的研究。

2.1 國內外化學藥和生物制品變更研究與穩定性研究

藥品上市許可獲得批準后，制劑應該持續進行穩定性研究，以監測產品在生命周期內、在標簽規定的貯藏條件下，仍然符合質量標準的規定。除非有特殊原因，否則每年應對生產的至少1 批不同規格、不同內包裝樣品進行穩定性研究[10]。

對于已上市藥品的變更，首先應該考察擬定的變更是否會對原料和/或制劑的質量特性產生影響，進而考察是否會最終對穩定性產生影響。對于某些重大變更或合成路線、工藝或包裝密封系統發生重大改變并可能影響穩定性，應提供額外的穩定性試驗[11]。對于已知穩定的活性物質，一般需要提供1批至少中試放大批量樣品的3 個月穩定性數據；對于已知不穩定的活性物質，一般需要提供3 批至少中試放大批量樣品6 個月穩定性數據。已知穩定的活性物質是指在25 ℃/60%相對濕度（RH）、30 ℃/60% RH 或65% RH 條件下放置2 年或40 ℃/75% RH放置6個月仍然符合0月質量標準的物質。

若活性物質的質量特性發生改變并可能影響制劑的穩定性，則需要2批至少中試放大批量樣品在3個月加速和長期條件下的額外穩定性數據。對于制劑的處方變更，常規劑型（如常規釋放固體制劑、溶液）或已知活性物質穩定時，應對2 批中試放大規模樣品進行6 個月加速及長期穩定性試驗，并對變更前后穩定性數據進行比較；對于關鍵劑型（如緩釋劑型）或當活性物質已知不穩定時，應對3 批放大規模樣品進行6 個月加速及長期穩定性試驗，并對變更前后穩定性數據進行對比。

如實時數據是由加速或中間貯藏條件研究結果支持，則復驗期/貨架期可以延長至超出實時研究的終點。如活性物質或成品的變更對穩定性有不利影響，需具體問題具體分析。外推的幅度在很大程度上取決于活性物質和制劑隨時間變化的情況、數據的變異性、擬定的貯藏期及統計分析的情況等[12]。通常情況下，外推至實時研究的2倍為可接受的限度。

我國化學藥上市后變更的穩定性要求基于風險和變更類別的不同而呈現層次性[13]，通常情況下維持原有效期，必要時需要增加研究批次或者延長研究時間，上市后變更穩定性常規要求見表1，特殊要求見表2。化學仿制藥上市申請及仿制藥質量和療效一致性評價申請時，在注冊批生產規模符合要求的前提下，申報資料至少需要包括3 個注冊批樣品6個月長期穩定性試驗數據[14]。

表1 中國化學藥上市后變更穩定性常規要求

表2 中國化學藥上市后變更穩定性特殊要求

我國生物制品的變更對于穩定性的要求[15]，強調采用原料藥/原液和制劑開展強制降解和/或加速穩定性可比性研究。若證明變更可比，允許以有限的變更后長期貯存穩定性數據和批準后的穩定性研究方案支持全效期批準。生物制品穩定性一般要求及有效期對應情況見表3。

表3 中國生物制品上市后變更要求

2.2 中藥變更與穩定性研究

根據《已上市中藥藥學變更研究技術指導原則（試行）》[16]，中藥變更分為微小變更、中等變更和重大變更。對于微小變更，通常需進行穩定性研究；對于中等和重大變更，還需與變更前產品穩定性情況進行比較。修改藥品注冊標準也要求進行穩定性研究，變更規格或包裝規格的微小變更無需穩定性研究，中等變更若包裝材質不變可不提供穩定性研究資料。該指導原則未對試驗批次、批量、試驗時間等規定進行詳細闡述。根據《中藥、天然藥物穩定性研究技術指導原則》[6]，對于中藥上市后變更的穩定性研究要求，強調考察變更后藥品的穩定性趨勢，必要時進行穩定性研究資料對比，從而確認變更后藥品的包裝、貯存條件和有效期，對于生產工藝、藥用輔料和內包材的變更，要求提供6 個月加速及長期試驗資料；變更藥品規格的情況除上述要求外，還需要比較變更前后穩定性資料；有的包裝容量變化（僅為裝量變更）的情況，則也可酌情進行穩定性研究，有效期可參照原有效期執行。對于其他內容的變更研究，若可能影響藥品質量并進而影響藥品穩定性，需進行穩定性研究，并根據結果評價變更對穩定性影響。對于中藥產品技術轉讓的研究[17]，在轉讓前后生產和質量保持嚴格一致的前提下，有效期可參照原有效期執行。

中藥變更是在藥用物質基礎或制劑吸收、利用無明顯改變的前提下對上市后藥品進行的改變，故某些情況可以無需提供穩定性研究資料，但申請人應該充分發揮上市許可持有人的主體責任，根據產品的特點和研究情況，決定是否有必要開展相關研究。例如，增加藥品注冊檢測項需提供穩定性研究資料，其目的是研究探討有效期內增加的檢測項目的檢測變化情況，并研究保證質量穩定的生產工藝控制要求等。

3 討論

3.1 國內化學藥和生物制品穩定性試驗要求具備靈活性的特點

基于風險、不同申報階段（上市前和上市后）、不同的研究目的及不同穩定性的物質等情況，國內外（化學藥、生物制品）對穩定性批次、批量、時間的要求趨于靈活性，如對于穩定的藥用物質及常規的制劑可以減少批次、批量以及穩定性研究時間，而對于不穩定的藥用物質及關鍵制劑（如緩控釋）等，則需要增加批次、批量和穩定性研究時間。允許減少檢驗頻率或豁免某些檢驗項目。對于含有易揮發物質的半固體或液體制劑，要格外關注貯藏條件和包裝的選擇等。

3.2 不同申報階段的穩定性要求不同

對于不同申報階段（臨床試驗申請、上市許可申請、上市后變更），穩定性要求不同。上市許可申請穩定性研究更加嚴格，因為其是為制定有效期、確定貯藏條件和包裝材料而開展的；上市后變更主要評價對穩定性是否產生影響，遞交時要求提供的穩定性時間相對短；而對于臨床試驗申請，則需要滿足臨床試驗期間的穩定性要求。

3.3 穩定性結果的判斷標準及指標選擇應具有針對性

穩定性結果的判斷通常要求符合質量標準規定，化學藥還要求含量、雜質不得有顯著變化，有時還需要設定有針對性的制劑相關檢驗項目。生物制品除了需要符合質量標準規定外，尚未明確最大可接受降低值；化學藥、生物制品和歐盟植物藥分別建立了放行標準和貨架期標準，以突出兩者的不同，必要時需要超出質量標準增加設定穩定性考察項目。歐盟植物藥通常要求對指紋圖譜進行研究，不建議選擇不穩定的成分確定有效期。對于已知有效成分，擬定的有效期內其含量通常不得超過標示含量的±5%；對于療效活性成分未知的定量提取物或其他提取物，指標成分不得超過0月數據的±10%[8]。

對于變更的穩定性研究，通常基于變更的風險確定穩定性需要的批次、批量及考察時間。變更對穩定性影響較小或無不利影響，一般提供3 個月以下或3～6 個月的穩定性數據的情況下，可維持原有效期。中藥制劑除單一有效成分制劑外，還包括提取物和/或飲片組成的復方制劑。中藥制劑穩定性考察與單一成分制劑穩定性考察相比，有其特點，不僅僅是對1 個成分含量變化的比較。采用中藥飲片制成的中藥制劑，其含量本身有一定程度的差異，且中藥制劑質量標準中含量測定項指標成分含量差異也很大，有的是常量組分，有的是微量，有的甚至是痕量成分，其測量結果用化學藥物的5%來比較顯然不盡合理。基于制劑的組成特點（單一成分、飲片、提取物）、指標成分與安全性有效性的關聯性、劑型、穩定性研究目的、申報階段等綜合考慮指標成分的可變化范圍。除了變更對穩定性產生重大影響，否則變更研究不需要進行影響因素試驗。

3.4 穩定性指導原則與上市后變更研究指導原則中的穩定性要求

化學藥和生物制品上市后變更中的穩定性要求，除遵循上市許可穩定性的基本原則外，對變更的具體要求均在上市后變更研究的指導原則中明確。歐盟未對植物藥建立單獨的穩定性研究指導原則，僅在問與答和意見稿中明確了植物藥與化學藥和生物制品的不同內容及其處理方法。

3.5 中藥制劑穩定性試驗的特點及必要性原則

藥品穩定性具有周期長、樣品選擇較嚴格、重復率高、成本較高的特點。中藥制劑的穩定性試驗設計可本著靈活、最少批次、樣品具有代表性、質量標準全面、檢驗方法可靠、結果可評價等原則。考慮通過風險確定試驗批次及試驗時間，對于藥用物質相對穩定的制劑進行上市后的變更研究，可考慮減少穩定性試驗所需的批次及提交時的時間要求而維持原有效期，以降低不必要的檢驗成本并盡早實施變更。對于中藥復方制劑而言，雖然未要求進行影響因素試驗，但建議企業開展相關研究，以全面了解藥用物質、制劑的性質及其對外界極端環境的敏感程度，為制劑處方、輔料、包材的選擇提供更充分的依據。對于其他情況下的一些變更研究，如修訂注冊標準、技術轉讓、包裝規格等情形，則一般可根據需要減免穩定性研究。

3.6 中藥穩定性試驗的考察指標

對于注冊標準檢驗內容較少的產品，僅以符合注冊標準規定的檢驗結果來評價其穩定性的依據并不充分。多數情況下應考慮補充增加必要的檢驗項目，如含量測定、鑒別和針對制劑特點的檢查項目等；對于含易變化的成分（如揮發性、熱敏性成分等）、相互轉化的成分、毒性成分等的制劑，建議在穩定性考察過程中監測其變化程度。對于安全性相關的一些指標，尤其是穩定性條件下可能發生變化的指標應格外關注，如微生物和外源性污染物（真菌毒素）等。與制劑特點相關的一些檢查項目也是不可或缺的，相應的變化可能都會影響制劑的質量，如性狀、水分等；穩定性結果的判斷應基于所有檢驗指標的變化情況，而不僅是含量測定指標的變化。

由于中藥成分的復雜性及含量測定中所能測到成分的實際含量低等特點，在檢驗指標的選擇方面，可以考慮引入浸出物、指紋圖譜等可以表征整體特征的指標。在穩定性檢驗過程中，可以考慮采用新的檢驗技術，如一測多評等。