我國中藥新藥臨床試驗申請批準情況的影響因素分析
——基于Logistic回歸模型的實證分析△

洪峰，馬琳，徐慧芳，褚丹丹，劉偉，2*，陳寧

1.北京中醫藥大學 管理學院，北京 100029；2.北京中醫藥大學 成果轉化中心，北京 100029；3.北京北中資產管理有限公司，北京 100102

中醫藥是中華民族的偉大創造和寶貴財富，具有獨特的防病治病優勢，為中華民族的繁衍昌盛做出了重要貢獻。黨的十八大以來，黨和國家高度重視中醫藥發展，陸續出臺了一系列政策指導中醫藥工作，并明確將中藥新藥創制作為中醫藥發展的重要任務之一。近年來，國家不斷出臺政策改革新藥審評審批體系，以鼓勵新藥研發創新，中藥新藥研發工作的科學性和規范性也因此不斷提升[1]。2020年12 月，國家藥品監督管理局印發《關于促進中藥傳承創新發展的實施意見》，提出要健全符合中藥特點的審評審批體系，著力推動中藥新藥研發[2]。但2015 年后的中藥新藥臨床試驗申請和上市申請的受理量均出現大幅回落，且長期處于歷史低位，中藥新藥研發明顯受到政策影響[3]。為了提高中藥新藥研發質量及申報批準率，許多專家學者從多方面對中藥新藥研發的影響因素開展了廣泛研究，但現有研究主要關注中藥新藥研發過程中的藥學研究、制劑工藝研制和臨床試驗方案設計等環節存在的影響因素[4-6]，或基于中藥新藥注冊申請及審批情況分析中藥新藥注冊申請獲批的影響因素[7-8]，目前尚無研究利用定量模型實證分析中藥新藥注冊申請批準率的影響因素。而新藥臨床試驗申請（IND）作為連接新藥研發與上市注冊的中間關鍵環節，其受理量最大、也最能反映中藥新藥研發的整體情況[3]。Logistic回歸模型的優勢是可以定量分析自變量和因變量之間的依存關系，回歸結果具有更明確的解釋意義，但缺陷在于其應用的前提條件較嚴格。因此，為使各影響因素與中藥IND 批準情況的相關性得以明確的定量解釋，本文運用二分類Logistic 回歸模型，選取2008—2019 年（《藥品注冊管理辦法》2007 版施行期間）中藥IND 申報的相關數據，定量分析中藥IND 批準情況的影響因素，旨在為中藥新藥的政策制定及研發實踐提供相應的建議。

1 數據來源及研究方法

1.1 數據來源

根據《藥品注冊管理法》2007 版的規定：注冊分類1～6 的品種為新藥，注冊分類7、8 按新藥申請程序申報。因此，本文的研究對象為2008—2019 年注冊分類1～8的中藥IND。基礎數據主要來源于國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）官方網站公開的受理品種目錄、臨床試驗數據庫及年度藥品審評報告，同時通過藥智網、申報主體官網等平臺進一步檢索收集相關信息。此次檢索共收集到774 件中藥IND，其中156件無明確審評結論，26件注冊分類不明確，13 件為企業撤回及審評程序終止等未經審評情況，最終篩選出符合條件的中藥IND共579件。

1.2 研究方法

本文采用Excel 2019 軟件對所收集的中藥IND數據進行初步篩選并建立數據庫后，利用SAS 8.2軟件進行分析。采用χ2檢驗進行單因素分析，二分類Logistic回歸模型分析各影響因素的作用。

1.3 數據說明

基于現有研究成果，納入模型的影響因素變量包括政策效應、中醫藥行業技術水平、制劑劑型、注冊分類、申報單位類型、聯合申報情況及申報地區7 個變量，審評結果分為批準及不批準兩類。其中因原國家食品藥品監督管理總局在2015 年7 月針對藥物臨床試驗數據真實性和規范性等問題發布了《關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》，同年8 月，國務院出臺了《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》，這2 項政策文件均對中藥新藥申報產生了明顯的影響[9]，因此，政策效應以2015 年作為時間節點，分析中藥新藥審評審批政策變化的影響。假設中醫藥行業進步率為固定值且保持持續增長，用1～12分別代表2008—2019年的中醫藥行業技術水平；制劑類型分為3 類，包括普通口服制劑、黏膜給藥和外用制劑、注射劑及其他；注冊分類共8 類，按照注冊類型1～8分類；申請單位類型以第一單位計，共分為3類，分別為企業、醫療機構、高校及科研院所；聯合申報情況依據申報單位的數量確定，申報單位為2 家及以上即計為聯合申報；申報地區按照各省市在統計期內的中藥IND申報量分為3類，用以反映地區中藥新藥研發的活躍度，第一類包括江蘇、廣東和北京等申報量不少于20 件的地區，第二類包括河北、安徽和湖北等申報量不少于10 件的地區，第三類包括貴州、內蒙古和重慶等申報量低于10 件的地區。此外，部分中藥IND 詳細數據難以獲得，故可能存在極個別的數據遺漏。

2 結果

2.1 數據基本情況

此次納入研究的579 件中藥IND 申報中，批準件數338件（58.38%），未批準件數241件（41.62%）；2015年以前申報件數506件（87.39%），2015 年以后申報件數73 件（12.61%）；3 種劑型的申報情況，普通口服制劑451件（77.89%），黏膜給藥和外用制劑77 件（13.30%），注射劑及其他51 件（8.82%）；注冊分類1～8 類的申報量分別為19 件（3.28%）、2 件（0.35%）、1 件（0.17%）、3 件（0.52%）、48 件（8.29%）、426 件（73.58%）、9 件（1.55%）和71 件（12.26%）；申報單位類型情況，第一申報單位類型為企業的419件（72.37%），醫療機構的34 件（5.87%），高校及科研院所的126 件（21.76%）；聯合申報161 件（27.81%），非聯合申報418 件（72.19%）；按地區分類，第一類地區415件（71.68%），第二類地區118 件（20.38%），第三類地區46件（7.94%）。各年度具體申報數及批準率見圖1。可發現2008—2019 年中藥IND 批準率呈現明顯的上升趨勢，同時申報數量呈現明顯的下降趨勢，2017 年起受臨床試驗默示許可制的影響，連續3 年維持100%批準率，但申報數及獲批數卻處于歷史最低水平。

圖1 2008—2019年中藥IND申報數及批準率

2.2 單因素分析結果

單因素分析結果見表1。結果表明不同特征中藥IND 的批準情況不同。隨著中醫藥行業技術水平的提高，中藥IND 批準率也將隨之上升；聯合申報將提高中藥IND 獲批可能性；不同政策效應、制劑劑型、注冊分類、申報單位類型及申報地區的中藥IND 批準情況均不同；P值均小于0.001，這表明差異均具有統計學意義。

表1 2008—2019年中藥IND批準情況單因素分析

2.3 多因素分析結果

模型將批準情況分為不批準和批準兩類，并分別賦值0 和1，建立二分類Logistic 回歸模型，運行結果見表2。結果表明在P＜0.05 的情況下，除申報地區這一影響因素以外，政策效應、行業技術水平、制劑劑型、注冊分類、申報單位類型、聯合申報情況等因素均對中藥IND 批準情況產生影響。中藥新藥審評審批受2015 年后政策變化的影響，中藥IND批準率明顯上升；中醫藥行業技術水平的提升將提高中藥IND 批準率；黏膜給藥和外用制劑獲批概率最大，其次是普通口服制劑，注射劑及其他獲批概率最低；中藥IND申報量前3的注冊類型中，獲批難度從高至低依次為第五類、第六類和第一類；醫療機構的中藥IND獲批概率最高，其次為企業申報，最低為高校及科研院所申報；聯合申報比非聯合申報的獲批率更高。優勢比（OR）即某自變量發生時“申報獲得批準”發生的概率與“申報未獲得批準”發生的概率之比。以政策效應為例，在其他條件均保持均衡的條件下，2015 年后的政策變動對中藥IND 獲批的影響是參考類別（政策未變動）的18.929倍。

表2 2008—2019年中藥IND批準情況二分類Logistic回歸分析

3 討論

3.1 中藥新藥申報批準率明顯受政策影響

實證研究結果顯示，國家相關管理政策的變化對中藥新藥的批準情況具有明顯的影響，其有政策效應相對無政策效應的OR 值高達18.929。這說明2015 年后的中藥新藥審評審批政策趨嚴的確明顯提高了中藥新藥申報的科學性及規范性，中藥IND 批準率也隨之明顯提升，但同時需注意的是2015 年后的中藥新藥申報量卻長期處于歷史低位，中藥IND實際獲批量較之前反而出現了明顯的下降。這說明2008—2019 年中藥新藥審評審批政策的收緊雖然提高了中藥新藥申報的質量，但是否能有效地促進了中藥新藥研發還有待觀察。

3.2 中醫藥行業技術水平及聯合申報是批準率的顯著影響因素

研究假設中醫藥行業技術水平保持固定的增長，實證研究結果顯示，行業技術水平的OR 值為1.225，即在2008—2019 年，中醫藥行業技術水平提升對于中藥IND 批準率具有明顯的正向作用，中醫藥行業技術水平越高越有利于中藥IND 的獲批，實際情況也顯示，中藥IND 批準率隨時間增長而不斷提高。此外，聯合申報較于非聯合申報，其OR值為1.901，即申報主體為多單位情況時中藥IND的獲批概率也將更高。原因在于多單位聯合申報意味著中藥新藥研發項目能夠獲得更多的人、財、物等資源的持續穩定投入，中藥新藥申報的質量將得到明顯的提高，其獲批率相應也更高。例如，作為中藥新藥研發領域的龍頭企業，江蘇康緣藥業股份有限公司統計期內的中藥IND 數量高達16 件，其聯合申報數為6 件且獲批率為100%，聯合申報批準率遠高于非聯合申報。

3.3 不同劑型、注冊分類及申報主體的批準情況存在差異

中藥新藥劑型對中藥IND的批準情況產生影響，主要的原因在于：一是中藥新藥臨床試驗的不良反應與劑型密切相關，其中最易發生不良反應的是注射劑[10]；二是不同劑型的中藥新藥研發難度有區別，注射劑的藥學研究更難符合審評標準，制劑工藝也最為復雜和不可控，導致其獲批概率也更低。統計期內不同劑型的中藥IND 實際批準率從高至低依次為普通口服制劑（59.87%）、黏膜給藥和外用制劑（10.64%）和注射劑及其他（4.43%），這與研究結果相符合。中藥新藥注冊分類的不同，審評時對于臨床試驗的要求也是不一致的，這導致不同注冊分類的中藥IND 批準情況存在差異[11]。這也提示各創新主體在從事新藥研發的過程中，可在保證療效的前提下，綜合考慮劑型及注冊分類的選擇，選取最優組合以提高申報成功率[12]。而針對不同類型申報主體的實證研究結果也與現實較為吻合[13]，不同申報主體的中藥IND獲批率由高到低依次為醫療機構、企業、高校及科研院所，這說明各類型申報主體的新藥研發能力及水平存在差異，醫療機構在中藥新藥研發方面具有明顯的優勢。

4 對策建議

4.1 完善中藥新藥研發的政策體系

國家進一步修訂、完善中藥新藥審評審批機制，充分考慮中醫藥特色發展需求，堅持以臨床價值為導向，重視“人用經驗”，并加快系列配套政策的制定，推動相關辦法的落地實施；適當優化中藥新藥評審委員會組成，合理配置委員會的人員結構，提高具備中醫藥背景專家比例，吸納從事中藥新藥研究、臨床實踐等工作的各類專家，同時完善各相關方的溝通協調機制，推動評審制度在實踐中不斷完善；建立各級各類中藥新藥研發的引導政策，激發創新主體從事中藥新藥研發的積極性，重點在財政資金及科研立項等方面制定優惠性政策，鼓勵開展中藥新藥研發，并加快完善中藥上市后再評價技術規范以推動中藥上市產品優化，促使中藥企業形成技術創新驅動發展的理念。

4.2 提高中醫藥科技研發能力和水平

政府在中醫藥重點領域新增設一批國家重點實驗室等高質量創新平臺，支撐中醫藥科學研究的深入，并基于中醫藥長期發展目標，設立支持中醫藥科技研發專項基金，為重大科研專項提供持久穩定資金來源，加快中醫藥現代化步伐；中藥企業要轉變發展思路，合理統籌研發資金，增加科技研發的投入，實現以技術創新帶動利潤增長，同時適時引入社會資本助力產業發展，拓寬科技研發資金來源渠道，加大研發投入強度；高校及科研院所注重各層級人才培養的協同推進，尤其重視青年人才的培育，搭建更加完備合理的人才梯隊，建立多學科、跨部門共同參與的協同創新體制機制，提高人才培養質量和效率，為中藥新藥研發提供源源不斷的人才供給。

4.3 強化中醫藥行業創新主體的合作

中醫藥行業各創新主體優勢互補，以各類中醫藥創新平臺為紐帶，建立新型產學研合作模式，強化各方的溝通合作機制，加強優質科研成果的運營管理，推動臨床驗方及重大項目成果轉化為中藥新藥；基于可持續發展目標，建立合理的風險共擔及利益分配機制，充分調動各方積極性，暢通中藥新藥研發路徑；探索構建資源共享機制，匯聚資源形成規模效應，建立創新合作聯盟開展聯合攻關，共同申報國家重大專項等科技研發項目支撐中藥新藥研發。

5 結語

中藥新藥研發作為中醫藥優質成果快速轉化為現實生產力的重要途徑，也是中醫藥更好惠及廣大人民群眾的關鍵。針對中藥新藥研發現實中存在的問題，亟需各相關方多措并舉，合力推動中藥新藥研發的高質量發展。