IgD型多發性骨髓瘤臨床特征、新藥治療效果及預后分析

楊 雪，楊 揚，王文靜，劉 澎

復旦大學附屬中山醫院血液科，上海 200032

多發性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是一類漿細胞惡性增殖并產生單克隆（M）免疫球蛋白的血液腫瘤，主要臨床特征包括高鈣血癥、腎功能不全、貧血及骨質破壞［1］。骨髓瘤細胞可分泌多種類型的M蛋白，按患病率高低分為IgG型、IgA型、輕鏈型、IgD型、雙克隆型、IgM型和非分泌/寡分泌型［2］。其中，IgD型MM占1%～2%［3］，中位總生存期（overall survival, OS）為12～21個月［4-6］。由于IgD型MM患者血清M蛋白含量較低，臨床上漏診率高。此外，多項研究［6-9］報道，IgD型MM患者髓外侵襲性強且預后較差。因此，充分了解IgD型MM的臨床特征對其診斷和治療有重要意義［10］。

過去數十年以來，MM的治療模式發生了巨大變化，從傳統化療/自體造血干細胞移植（autologous stem cell transplantation, ASCT）到蛋白酶體抑制劑（proteasome inhibitors, PIs）和免疫調節劑（immunomodulatory agents, iMiDs）等新藥的廣泛應用，MM患者的OS獲得了顯著提高［11］。新藥治療模式下，IgD型MM患者的生存預后報道相對缺乏。現通過回顧性分析本中心近年收治的IgD型MM患者的臨床資料，對IgD型MM的臨床特征、新藥療效及生存進行進一步探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2013年6月8日至2021年9月17日復旦大學附屬中山醫院血液科收治的25例IgD型MM患者，診斷均符合2016年國際骨髓瘤工作組（International Myeloma Working Group,IMWG）診斷標準［12］。臨床分期依據DS (Durie-Salmon)分期和國際分期系統(International Staging System, ISS)分期標準評估。

1.2 觀察指標記錄患者的基線臨床特征：性別、年齡、臨床分期（DS分期、ISS分期）、輕鏈類型（λ、κ）、骨髓瘤定義事件［髓外病變（extramedullary disease, EMD）、高鈣血癥（Ca＞2.75 mmol/L）、腎功能不全（Scr＞177 μmol/L）、貧血（Hb＜100 g/L）、骨髓克隆性漿細胞占比≥60%、受累/非受累游離輕鏈（FLC）比≥100、5 mm以上骨質破壞］。EMD經影像學、組織病理學和（或）流式細胞術分析證實；骨質破壞通過X線、CT或PET-CT證實［13］。

同時，記錄患者的基線實驗室檢查指標：血常規［白細胞計數（white blood cell count,WBC）、血紅蛋白（hemoglobin, Hb）、血小板（blood platelet, PLT）］、白蛋白（albumin, ALB）、球蛋白（globulin, GLB）、β2微球蛋白（β2-microglobulin,β2-MG）、 乳 酸 脫 氫 酶（lactic dehydrogenase,LDH）、血鈣（Ca）、血肌酐（serum creatinine,Scr）及根據公式估算的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、 血 清 游 離 輕鏈κ和λ濃度、受累/非受累FLC比、血清M蛋白定量、骨髓漿細胞比例。采用熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，FISH）檢測細胞遺傳學異常，包括13q缺失、17p缺失、1q21擴增和IGH重排［t（4；14）、t（11；14）和t（14；16）］。根據梅奧骨髓瘤分層與風險調適治療（mSMART）標準，存在de（l17）/p53突變、1q擴增、t（4；14）、t（14：16）時定義為高危MM。

1.3 治療方案25例患者均使用含PIs的聯合化療方案。一線誘導化療方案包括BD（硼替佐米＋地塞米松）、PAD（硼替佐米＋多柔比星＋地塞米松）、VCD（硼替佐米＋環磷酰胺＋地塞米松）、VTD（硼替佐米＋沙利度胺＋地塞米松）、VRDD（硼替佐米＋來那度胺＋地塞米松＋多柔比星）、VRD（硼替佐米＋來那度胺＋地塞米松）、Dara＋VRD（達雷妥尤單抗＋硼替佐米＋來那度胺＋地塞米松）和IRD（伊沙佐米＋來那度胺＋地塞米松）。25例患者中，9例誘導化療后進行ASCT。

1.4 療效評估按IMWG療效標準［12］評估療效，包括完全緩解（complete remission,CR）、嚴格意義的CR（sCR）、部分緩解（partial remission,PR）、非常好的PR（VGPR）、疾病穩定（stable diseasse, SD）和疾病進展（progressive disease,PD）。總反應率（overall response rate, ORR）包括PR、VGPR、CR及sCR。OS：從診斷至死亡或末次隨訪時間；無進展生存期（progress free sverial, PFS）：從診斷至疾病進展、復發、死亡或末次隨訪時間。

1.5 統計學處理采用R語言進行統計分析。基線資料以n(%)及M(P25，P75)表示；生存分析采用Kaplan-Meier方法，估計中位生存時間并描繪生存曲線；應用log-rank檢驗進行單因素分析，并將P＜0.15的變量納入多因素Cox回歸分析。檢驗水準（α）為0.05。

2 結 果

2.1 一般資料分析結果（表1）顯示：25例IgD型MM患者中，男性17例（68%），21例（84%）年齡小于65歲；λ輕鏈型24例（96%）；DS分期為Ⅲ期21例（84%）；ISS分期Ⅰ期8例（32%），Ⅱ期5例（20%），Ⅲ期12例（48%）。患者初診時均存在1種或多種骨髓瘤定義事件，其中11例（44%）合并EMD，20例（80%）存在1處或多處溶骨性損害，13例（52%）血清受累/非受累FLC比≥100，16例（64%）患者存在5 mm以上骨質破壞。

2.2 實驗室檢查結果（表2）顯示：初診時患者血紅蛋白水平較低；預后相關生化指標中，中位β2-MG升高；患者FLC-λ水平、受累/非受累FLC比值、M蛋白濃度、骨髓漿細胞比例均升高。

2.3 細胞遺傳學檢查結果（表3）顯示：25例患者中，22例患者進行骨髓FISH檢測，其中17例患者存在1種及以上細胞遺傳學異常，14例(63.6%)患者存在1q21擴增。存在“雙打擊”及“三打擊”MM患者11例（50.0%）。

表3 FISH檢測22例IgD型MM患者細胞遺傳學特征n(%)

2.4 治療方案與療效分析25例患者誘導治療均使用含PIs（24例使用硼替佐米和1例使用伊沙佐米）的化療方案。一線誘導方案：BD 2例、PAD 3例、VCD 9例、VTD 2例、VRDD 2例、VRD 5例、1例Dara＋VRD和IRD 1例。可評價療效的患者有20例，ORR為95%。一線最佳療效：達CR和sCR者分別有6例（30%）和4例（20%）；PR患者5例（25%），VGPR患者4例（20%）；SD患者1例（5%）。其中，9例患者在4～6周期誘導治療后進行ASCT，移植組與未移植組的sCR＋CR率分別為66.7%和36.4%（P＝0.370）。

2.5 生存情況

2.5.1 總體生存結果（圖1）顯示：25例IgD型MM患者的中位隨訪時間為15（8.5，2.1）個月，中位OS和PFS分別為46.7個月和25.3個月。

圖1 25例IgD型MM患者的生存情況

2.5.2 移植組與未移植組生存比較結果（圖2）顯示：移植組與未移植組中位PFS差異有統計學意義（46.7個月vs21.6個月，P＝0.018）；中位OS差異無統計學意義，其中移植組未達到、未移植組為18.3個月（P＝0.051），移植組OS較未移植組有延長趨勢。

圖2 移植組與未移植組IgD型MM患者的生存情況

2.5.3 接受含1種與2種新藥方案治療患者的生存比較25例患者中有9例患者采用含硼替佐米1種新藥聯合環磷酰胺的VCD方案；5例患者采用含硼替佐米和來那度胺2種新藥的VRD方案。結果（圖3）顯示：接受VRD治療者的OS及PFS均更長，但與接受VCD治療者差異無統計學意義（中位OS均未達到，P＝0.29；中位PFS：VCD組為25.3個月、VRD組未達到，P＝0.17）。

圖3 接受VRD或VCD治療的IgD型MM患者的生存情況

2.6 預后相關影響因素將基線臨床特征、實驗室檢查指標、細胞遺傳學指標對OS及PFS的影響進行log-rank檢驗，結果顯示：LDH升高（P＝0.011）和Scr升高（P＝0.029）是影響OS的不良因素；LDH升高（P＝0.025）和Scr升高（P＝0.037）亦是影響PFS的不良因素。將單因素分析中P＜0.15的指標納入Cox回歸模型進行多因素分析，未得出影響預后的獨立因素。

3 討 論

IgD型MM是MM中的一種罕見類型。多項研究［7,9,14-15］證實，IgD型MM患者發病年齡較輕、多見于男性、以λ輕鏈為主，較其他類型的MM預后更差。本研究25例患者中，IgD型MM更多見于小于65歲男性患者，輕鏈類型以λ型為主；DS分期及ISS分期均以Ⅲ期多見；常見貧血、EMD及骨質破壞；初診時腫瘤負荷及骨髓漿細胞比例偏高；細胞遺傳學異常多見1q21擴增和IgH重排，約半數患者合并2種或3種高危細胞遺傳學異常。

1994年一項來自梅奧診所的研究［9］結果顯示，在新藥和ASCT應用之前，IgD型MM患者的中位OS僅21個月。2021年一項大型多中心研究［14］報道了365例IgD型MM患者的臨床特征及生存期，發現IgD型MM患者更常合并1q21擴增和t（11；14），分別為75.8%、29.2%，本研究與此結果類似。此外，該研究發現含iMiD的化療方案和ASCT較傳統化療方案可帶來更長的OS。來自歐洲的一項研究［16］同樣顯示，ASCT可改善IgD型MM患者的預后，使中位OS達43.5個月。一項納入130例IgD型MM的回顧性研究［17］中，22例采用傳統化療方案、108例采用以PIs為基礎的聯合化療方案，2組患者的ORR分別為63.6%和86.1%（P＝0.012），提示新藥的應用能提高IgD型MM患者的ORR。希臘骨髓瘤工作組報道，新藥方案治療使31例IgD型MM的中位OS達51.5個月［4］。本中心25例IgD型MM患者的化療方案均包含PIs，ORR達95%，且含2種新藥的VRD方案較僅包含1種新藥的VCD方案可能帶來更長的OS和PFS；移植組較未移植組PFS更長。

多項研究［14-15,17-18］報道，LDH升高是IgD型MM患者的預后不良因素。本研究單因素分析發現LDH升高是患者的預后不良因素，但未得到多因素分析證實，可能與病例數較少有關。2項病例數較多的研究［14-15］還發現，EMD、β2-MG、ISS-Ⅲ期、13q缺失、1q21擴增及IgH重排等細胞遺傳學異常是IgD型MM患者的預后不良因素。IgD亞型本身是否為預后不良因素尚存爭議［15,19］。

綜上所述，作為一種少見類型的MM，IgD型MM多見于男性，發病年齡以65歲以下居多，輕鏈類型以λ型為主，診斷時分期較晚，多合并細胞遺傳學異常。以PIs為基礎的聯合化療和ASCT有助于提高IgD型MM患者的療效并改善其生存。由于單中心隊列病例數有限，本研究結論有待大型隊列研究進一步證實。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。