神經(jīng)功能損傷與腦卒中后繼發(fā)性癲癇的相關(guān)性分析

王 芳，王喜玲，陳文麗，李潤知

繼發(fā)性癲癇為腦卒中后的一項嚴重并發(fā)癥，是指腦卒中前無癲癇病史，排除腦部及其他代謝性病變，腦卒中后一定時間內(nèi)出現(xiàn)癲癇[1-2]。腦卒中、癲癇之間關(guān)系密切，可互相影響，若腦卒中后反復(fù)發(fā)生癲癇，可顯著加重病情，增加致殘率、致死率[3]。因此，分析腦卒中后繼發(fā)性癲癇的相關(guān)因素，并針對性預(yù)防已經(jīng)成為神經(jīng)科醫(yī)生的研究熱點。腦卒中病人腦組織嚴重缺氧、缺血，可誘發(fā)神經(jīng)功能損傷，其與腦卒中病情呈正相關(guān)，并致神經(jīng)元過度去極化，故神經(jīng)功能損傷可能與繼發(fā)性癲癇的發(fā)生存在一定關(guān)系。但國內(nèi)外鮮有對神經(jīng)功能損傷與腦卒中后繼發(fā)性癲癇的相關(guān)性研究。本研究分析可能導(dǎo)致腦卒中后繼發(fā)性癲癇的相關(guān)危險因素，探尋可能存在的規(guī)律，為預(yù)防腦卒中后繼發(fā)性癲癇提供更多信息，以期達到合理診治、改善預(yù)后等目標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月—2019年12月鄭州人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科三病區(qū)診治的腦卒中病人525例，其中，男274例，女251例；年齡39～80(68.42±7.45)歲；腦梗死420例，腦出血103例，蛛網(wǎng)膜下隙出血2例；發(fā)病至入院時間2～61(37.45±3.13)h。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會審批通過。

1.2 診斷標(biāo)準 腦卒中診斷符合全國腦血管疾病學(xué)術(shù)會議通過的《各類腦血管疾病診斷要點》[4]，即器質(zhì)性腦損傷所致腦血管疾病，急性起病，存在彌散性或局灶性腦功能障礙，分為出血性腦卒中、缺血性腦卒中，包括腦梗死、腦出血、蛛網(wǎng)膜下隙出血，經(jīng)頭顱CT明確診斷。癲癇診斷符合《國際抗癲癇聯(lián)盟2017年版癲癇分類特點及其解讀》[5]，出現(xiàn)以下任意一種情況可確診：①兩次間隔超過24 h的癲癇發(fā)作；②1次非誘發(fā)性發(fā)作，未來10年內(nèi)再發(fā)風(fēng)險與兩次非誘發(fā)性發(fā)作后再發(fā)風(fēng)險相當(dāng)，即60%以上，判斷方法有腦電圖提示癲癇樣異常、先前腦損傷、頭顱影像提示結(jié)構(gòu)性損傷、夜間發(fā)作；③診斷顯示某種癲癇綜合征。腦卒中后繼發(fā)性癲癇診斷：腦卒中前無癲癇發(fā)作病史，腦卒中后首次發(fā)作，并符合上述癲癇診斷標(biāo)準，同時排除其他原因所致癲癇。

1.3 納入與排除標(biāo)準 納入標(biāo)準：急性腦卒中發(fā)作；腦卒中發(fā)病3 d內(nèi)入院；病人家屬口頭或書面知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準：既往有癇性或難以鑒別的類似癇性發(fā)作的情況，或有家族史；既往有頭部手術(shù)史、頭外傷史、腦卒中后接受手術(shù)治療或介入治療者；合并腦腫瘤、腦血管畸形、顱內(nèi)感染、電解質(zhì)紊亂以及其他代謝疾病等可能引起繼發(fā)性癲癇者；合并嚴重心、肝、腎、肺等臟器功能障礙或腫瘤等；入院后生命體征不平穩(wěn)者；病史敘述不詳或拒絕隨訪者。

1.4 方法

1.4.1 神經(jīng)功能損傷檢測 病人入院24 h內(nèi)，參考美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)[6]評估病人神經(jīng)功能損傷程度，量表包括凝視、意識、視野、面癱、下肢運動、上肢運動、肢體共濟失調(diào)、語言、感覺、構(gòu)音障礙等方面，最高分45分，最低0分，評分0～15分為輕度神經(jīng)功能損傷，16～30分者為中度神經(jīng)功能損傷，31～45分者為重度神經(jīng)功能損傷。

1.4.2 臨床資料收集 在病人住院期間收集臨床資料，包括年齡、性別、發(fā)病至入院時間、吸煙、飲酒、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、NIHSS評分、既往基礎(chǔ)病史(高血壓、高血脂、糖尿病、心房顫動)、腦卒中類型(腦梗死、腦出血、蛛網(wǎng)膜下隙出血)、病灶范圍(頭顱CT檢查確定)、病灶部位(頭顱CT檢查確定)、受累動脈系統(tǒng)(頸動脈循環(huán)、基底動脈循環(huán))、電解質(zhì)指標(biāo)(血鉀、血鈉、血氯)。堅持隨訪2個月，一旦確定癲癇發(fā)作，立即采集病人信息。所有納入者根據(jù)腦卒中后有無發(fā)生繼發(fā)性癲癇分為癲癇組和無癲癇組。

2 結(jié) 果

2.1 癲癇組與無癲癇組的神經(jīng)功能損傷程度以及其他可能的影響因素 525例病人失訪41例，成功隨訪484例，其中，腦卒中后繼發(fā)性癲癇病人47例為癲癇組，占9.71%，未發(fā)生癲癇者437例為無癲癇組，占90.29%，兩組NIHSS評分、病灶范圍、病灶部位、受累動脈系統(tǒng)比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；年齡、性別、BMI、發(fā)病至入院時間、飲酒、吸煙、既往疾病史、腦卒中類型(蛛網(wǎng)膜下隙出血病人失訪，故不予統(tǒng)計)、電解質(zhì)指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 癲癇組與無癲癇組的神經(jīng)功能損傷程度以及其他可能的影響因素

2.2 Logistic回歸分析腦卒中后發(fā)生繼發(fā)性癲癇的影響因素 以腦卒中后繼發(fā)性癲癇(否=0，是=1)為因變量，NIHSS評分、病灶范圍、病灶部位、受累動脈系統(tǒng)為自變量，納入非條件Logistic回歸分析模型，結(jié)果顯示：NIHSS評分高、病灶大、病灶在皮質(zhì)是腦卒中后繼發(fā)性癲癇的危險因素。詳見表2、表3。

表2 Logistic回歸分析賦值

表3 腦卒中后發(fā)生繼發(fā)性癲癇的Logistic回歸分析結(jié)果

2.3 神經(jīng)功能損傷程度與腦卒中后繼發(fā)性癲癇的相關(guān)性 Spearman相關(guān)分析顯示，NIHSS評分與腦卒中后繼發(fā)性癲癇呈正相關(guān)(r=0.341，P<0.001)。

2.4 神經(jīng)功能損傷測定對腦卒中后繼發(fā)性癲癇的預(yù)測價值 ROC曲線提示，NIHSS評分預(yù)測繼發(fā)性癲癇的AUC為0.792[95%CI(0.715，0.889)]，最佳截斷值為15.85分，靈敏度76.60%(36/47)，特異度82.15%(359/437)，準確度81.61%。詳見圖1。

圖1 NIHSS評分對預(yù)測繼發(fā)性癲癇的預(yù)測價值ROC曲線

3 討 論

癲癇是腦部神經(jīng)元群陣發(fā)性異常放電引起的發(fā)作性運動，是感覺、精神、意識、自主神經(jīng)功能異常的一組臨床綜合征[7]。腦卒中是新發(fā)癲癇的危險因素之一，而癲癇也是治療腦卒中的不利因素，若繼發(fā)于腦梗死則不利于溶栓進行，若繼發(fā)于腦出血病人則可導(dǎo)致血腫擴大、病情加重，后期還可阻礙病人康復(fù)鍛煉、神經(jīng)功能康復(fù)，甚至危及生命[8]。因此，及早預(yù)防腦卒中后繼發(fā)性癲癇有重大意義，而確定其發(fā)生的危險因素是重中之重。

本研究成功隨訪的484例腦卒中病人發(fā)生繼發(fā)性癲癇者47例，占9.71%，其中癲癇組與無癲癇組NIHSS評分、病灶范圍、病灶部位、受累動脈系統(tǒng)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示上述因素可能是腦卒中后繼發(fā)性癲癇的相關(guān)因素。關(guān)于神經(jīng)功能損傷與腦卒中后繼發(fā)性癲癇的關(guān)系，Conrad等[9]研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中最初發(fā)作時，神經(jīng)功能損傷程度與癲癇相關(guān)，且無論繼發(fā)性癲癇是早發(fā)型或遲發(fā)型，神經(jīng)功能損傷均為其危險因素。NIHSS量表是醫(yī)學(xué)界評價神經(jīng)功能損傷程度的通用量表，實用性較高，NIHSS評分高低可真實反映腦卒中病人神經(jīng)功能損傷程度[10]。本研究中，經(jīng)Logistic回歸分析、Spearman相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，NIHSS評分與腦卒中后繼發(fā)性癲癇呈正相關(guān)，與Conrad等[9]研究結(jié)果一致。神經(jīng)功能損傷是指在各種因素作用下出現(xiàn)神經(jīng)元壞死、細胞崩解，結(jié)構(gòu)消失，后因組織液化，產(chǎn)生壞死灶、膠質(zhì)瘢痕而致病[11]；癲癇主要特征是神經(jīng)元反復(fù)過度同步放電，與神經(jīng)元損傷密切相關(guān)[12]。由此可知，神經(jīng)元損傷與神經(jīng)功能損傷、癲癇發(fā)作均有關(guān)。研究表明，神經(jīng)元變性、壞死、液化等腦結(jié)構(gòu)改變，可刺激中風(fēng)囊，導(dǎo)致膠質(zhì)細胞增生，而增生的類膠質(zhì)細胞無正常功能，容易引起神經(jīng)元癇性放電[13]。同時，中樞神經(jīng)元缺氧缺血可改變膜電位，導(dǎo)致去極化，產(chǎn)生癲癇灶，誘發(fā)癲癇發(fā)作。蘇永鑫[14]的動物實驗證明，可通過減輕神經(jīng)元損傷治療癲癇。因此，臨床應(yīng)重視保護腦卒中病人中樞神經(jīng)元，控制神經(jīng)功能損傷，以期預(yù)防繼發(fā)性癲癇發(fā)生。關(guān)于病灶范圍、病灶部位與癲癇相關(guān)性的研究較多，徐菲等[15]研究表明，腦卒中病灶越接近腦皮質(zhì)，腦卒中后繼發(fā)性癲癇發(fā)生率越高。皮層由神經(jīng)元細胞、軸突組成，較其他部位更容易放電，皮質(zhì)下深部組織是由白質(zhì)纖維、樹突構(gòu)成，神經(jīng)元細胞較小，因而皮質(zhì)神經(jīng)元細胞較皮質(zhì)下區(qū)域更容易受刺激，發(fā)生繼發(fā)性癲癇的風(fēng)險增加。同時，癲癇發(fā)生與顱內(nèi)病灶范圍有關(guān)。許冬美[16]研究報道，腦卒中病變累及腦葉越多，繼發(fā)性癲癇發(fā)生的閾值越低，可能與大血管突發(fā)性破裂或閉塞，導(dǎo)致腦缺氧、缺血程度更重，腦水腫也更明顯，容易誘發(fā)腦部異常放電，引起癲癇有關(guān)。

Logistic回歸分析顯示，NIHSS評分高、病灶大、病灶在皮質(zhì)是腦卒中后繼發(fā)性癲癇的危險因素，其中NIHSS評分測定對繼發(fā)性癲癇有一定預(yù)測價值。受累動脈系統(tǒng)與繼發(fā)性癲癇發(fā)生無關(guān)，可能與樣本量較小有關(guān)。除此之外，既往認為腦卒中病人年齡、腦卒中類型等與繼發(fā)性癲癇發(fā)作存在相關(guān)性[17]，但本研究中并未發(fā)現(xiàn)，可能因為本研究為單中心研究，且受限于經(jīng)濟、地域等因素，樣本選擇方面存在偏倚。近年來，伴隨影像學(xué)、神經(jīng)電生理等技術(shù)推進，國際上對癲癇的共識做了多次更新，特別是關(guān)于癲癇概念、病因?qū)W的改動受到質(zhì)疑，也會導(dǎo)致相關(guān)研究數(shù)據(jù)發(fā)生顛覆性變化。因此，相關(guān)學(xué)者未來不但需要更廣泛的受試者進行多中心、大樣本研究，還需準確把握腦卒中后繼發(fā)性癲癇定義，增加研究結(jié)果的科學(xué)性與嚴謹性，以更好地指導(dǎo)臨床診治工作。

綜上所述，神經(jīng)功能損傷與腦卒中后發(fā)生繼發(fā)性癲癇存在相關(guān)性，臨床可通過檢測腦卒中病人神經(jīng)功能損傷程度，預(yù)測癲癇發(fā)生，做好防治工作。