缺血性腦卒中患者重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓24 h內(nèi)癥狀反復(fù)波動的列線圖預(yù)測模型

單青婷, 杜華平, 盧 曼, 解 力, 徐 元

(1. 江蘇省蘇州市第九人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科, 江蘇 蘇州, 215000;2. 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科, 江蘇 蘇州, 215000;3. 江蘇省蘇州市相城人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科, 江蘇 蘇州, 215000)

缺血性腦卒中(CIS)是一種因腦供血不足導(dǎo)致腦組織壞死的疾病，病情可在1～2 d達(dá)到高峰[1-2]。多數(shù)患者發(fā)病時均伴有頭痛、眩暈等癥狀，且部分患者會遺留致殘性后遺癥，病死風(fēng)險較高[3-4]。CIS的常規(guī)治療藥物是阿司匹林或氯吡格雷等抗血小板藥物，但急性期患者使用這類藥物的獲益有限[5]。目前，臨床對于發(fā)病4.5 h內(nèi)的急性期CIS患者仍以靜脈溶栓作為首選治療手段，而重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)則是主要的治療藥物，可有效疏通阻塞血管，恢復(fù)血流灌注，顯著降低致殘、病死風(fēng)險[6-7]。研究[8]指出，部分靜脈溶栓治療患者在溶栓實(shí)施過程中會發(fā)生臨床癥狀波動情況，如好轉(zhuǎn)或惡化等，可能會對溶栓效果產(chǎn)生不良影響。

目前，臨床已開展了腦梗死患者早期癥狀反復(fù)波動的相關(guān)因素研究[9], 證實(shí)了梗死部位、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分等均為患者發(fā)生癥狀反復(fù)波動的獨(dú)立影響因素。但相關(guān)臨床研究有限，且上述研究分析各因素的作用機(jī)制仍存在欠缺，并未將各影響因素整合為預(yù)測模型，無法有效預(yù)測CIS患者rt-PA靜脈溶栓24 h內(nèi)癥狀反復(fù)波動的發(fā)生風(fēng)險，臨床應(yīng)用尚有局限性。本研究分析CIS患者rt-PA靜脈溶栓24 h內(nèi)發(fā)生癥狀反復(fù)波動的影響因素，并構(gòu)建列線圖模型，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年1月—2021年6月蘇州市第九人民醫(yī)院收治的512例CIS患者的病歷資料(內(nèi)部驗(yàn)證組)，并篩選蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院、蘇州市相城人民醫(yī)院的1 020例CIS患者的病歷資料(外部驗(yàn)證組)。2組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性，見表1。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[10]中CIS相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者; ② 經(jīng)影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查等確診者; ③ 首次發(fā)病，發(fā)病時間<4.5 h者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 腦實(shí)質(zhì)出血、腦室內(nèi)出血等顱內(nèi)出血者; ② 既往有顱內(nèi)出血史者; ③ 顱內(nèi)腫瘤、巨大顱內(nèi)動脈瘤者; ④ 近3個月內(nèi)有頭顱外傷史或卒中史者; ⑤ 近2周內(nèi)有大型外科手術(shù)者; ⑥ 近3周內(nèi)有胃腸或泌尿系統(tǒng)出血者; ⑦ 主動脈弓夾層者; ⑧入組前24 h內(nèi)接受過低分子肝素、抗凝劑等治療者; ⑨ 急性出血傾向者。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 CIS患者rt-PA靜脈溶栓24 h內(nèi)癥狀反復(fù)波動的判定標(biāo)準(zhǔn)及分組方法: 所有患者均在入院時、溶栓24 h內(nèi)接受多次NIHSS評分[11]評估，其中NIHSS評分增加及減少各≥1次且每次≥1分判定為臨床癥狀波動, NIHSS評分單向增加或減少≥1分或持續(xù)不變?yōu)榕R床癥狀無波動。將評估結(jié)果為癥狀反復(fù)波動的患者納入發(fā)生組，其他患者納入未發(fā)生組。

1.2.2 基線資料調(diào)查方法: 由研究人員設(shè)計(jì)基線資料調(diào)查問卷，翻閱患者病歷資料并記錄一般情況。內(nèi)容包括: ① 性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù); ② 吸煙史，定義為吸煙支數(shù)>3支/d且持續(xù)時間超過1年; ③ 飲酒史，定義為飲酒時間>5年，其中男性每日飲酒量≥40 g, 女性每日飲酒量≥20 g; ④ 合并高血壓情況，參照《中國高血壓防治指南2010》[12]進(jìn)行判定; ⑤ 溶栓前NIHSS評分，包括意識、語言、運(yùn)動、感覺、共濟(jì)運(yùn)動、眼球運(yùn)動、視野等7個方面，總分0～42分，分值越高提示神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重; ⑥ 梗死部位，分為前循環(huán)梗死、后循環(huán)梗死; ⑦ 入院至溶栓時間; ⑧ 冠心病史; ⑨ 合并糖尿病情況，定義為空腹血糖≥7.0 mmol/L, 餐后血糖或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測方法: 所有患者均在靜脈溶栓治療前采集靜脈血4 mL, 分裝到2支試管中(使用含有抗凝劑的試管制備血漿，并進(jìn)行混合、輕搖晃等常規(guī)操作)。① 血糖檢測: 取1支試管，經(jīng)離心機(jī)行離心處理(3 000 轉(zhuǎn)/min, 時間10 min, 離心半徑15 cm), 離心完畢后取血漿待檢，儀器采用全自動干式生化分析儀。② 血常規(guī)檢測: 取1支試管標(biāo)本，經(jīng)離心機(jī)行離心處理(3 000 轉(zhuǎn)/min, 時間10 min, 離心半徑15 cm), 離心后使用血細(xì)胞分析儀測定血紅蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 CIS患者rt-PA靜脈溶栓24 h內(nèi)癥狀反復(fù)波動的發(fā)生情況

本研究納入的512例內(nèi)部驗(yàn)證組患者中，有140例患者發(fā)生癥狀反復(fù)波動，發(fā)生率為27.34%(140/512)。

2.2 發(fā)生組與未發(fā)生組基線資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

發(fā)生組年齡、溶栓前NIHSS評分、血糖水平、后循環(huán)梗死比率高于未發(fā)生組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表2。

表2 發(fā)生組與未發(fā)生組基線資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.3 CIS患者rt-PA靜脈溶栓24 h內(nèi)發(fā)生癥狀反復(fù)波動的影響因素的回歸分析

將梗死部位(后循環(huán))、年齡、溶栓前NIHSS評分、血糖水平作為自變量，將CIS患者rt-PA靜脈溶栓24 h內(nèi)癥狀反復(fù)波動發(fā)生情況作為因變量(1=發(fā)生, 0=未發(fā)生)，進(jìn)行Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，梗死部位(后循環(huán))、年齡、溶栓前NIHSS評分和血糖水平是CIS患者rt-PA靜脈溶栓24 h內(nèi)發(fā)生癥狀反復(fù)波動的影響因素(OR>1,P<0.05)。見表3、表4。

表3 自變量賦值情況

表4 CIS患者rt-PA靜脈溶栓24 h內(nèi)發(fā)生癥狀反復(fù)波動的影響因素的回歸分析

2.4 CIS患者rt-PA靜脈溶栓24 h內(nèi)發(fā)生癥狀反復(fù)波動的列線圖預(yù)測模型

基于梗死部位(后循環(huán))、年齡、溶栓前NIHSS評分和血糖水平，構(gòu)建CIS患者rt-PA靜脈溶栓24 h內(nèi)發(fā)生癥狀反復(fù)波動的列線圖預(yù)測模型，見圖1。采用Bootstrap內(nèi)部驗(yàn)證法對列線圖模型進(jìn)行分析，校準(zhǔn)曲線和Y=X直線相近，模型校準(zhǔn)度良好, C-index值為0.673, 說明模型具有良好的區(qū)分度。見圖2。對列線圖模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，列線圖模型預(yù)測CIS患者rt-PA靜脈溶栓24 h內(nèi)癥狀反復(fù)波動發(fā)生風(fēng)險的AUC為0.788, 有一定的預(yù)測價值，對應(yīng)AUC的95%CI、P值、特異度、敏感度、約登指數(shù)分別為0.745～0.832、<0.001、0.618、0.829、0.447。對列線圖模型進(jìn)行外部驗(yàn)證，繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，列線圖模型預(yù)測CIS患者rt-PA靜脈溶栓24 h內(nèi)癥狀反復(fù)波動發(fā)生風(fēng)險的AUC為0.866, 有較好的預(yù)測價值，對應(yīng)AUC的95%CI、P值、特異度、敏感度、約登指數(shù)分別為0.841～0.890、<0.001、0.679、0.862、0.541。見圖3。

圖1 預(yù)測CIS患者rt-PA靜脈溶栓24 h內(nèi)發(fā)生癥狀反復(fù)波動的列線圖模型

圖2 預(yù)測CIS患者rt-PA靜脈溶栓24 h內(nèi)發(fā)生癥狀反復(fù)波動的列線圖校準(zhǔn)曲線

A: 內(nèi)部驗(yàn)證; B: 外部驗(yàn)證。圖3 列線圖模型的ROC曲線

3 討 論

研究[13-14]顯示rt-PA靜脈溶栓是改善CIS患者病情的主要治療方法，可有效降低致殘及病死的風(fēng)險。研究[15]還指出，腦梗死患者在急性期易發(fā)生癥狀波動，這會干擾臨床治療決策，不利于靜脈溶栓的順利治療，可增高患者病死的風(fēng)險。陳忠倫等[16]研究指出，約26.3%的靜脈溶栓治療的CIS患者可發(fā)生臨床癥狀波動。本研究發(fā)現(xiàn), 512例內(nèi)部驗(yàn)證組患者中，有140例患者發(fā)生癥狀反復(fù)波動，發(fā)生率為27.34%, 提示CIS患者rt-PA靜脈溶栓24 h內(nèi)癥狀反復(fù)波動的發(fā)生風(fēng)險較高，早期干預(yù)至關(guān)重要。

本研究Logistic回歸分析結(jié)果顯示，梗死部位(后循環(huán))、年齡、溶栓前NIHSS評分和血糖水平是CIS患者rt-PA靜脈溶栓24 h內(nèi)發(fā)生癥狀反復(fù)波動的影響因素。年齡越大的CIS患者的機(jī)體功能衰退程度越高，在發(fā)病早期發(fā)生神經(jīng)功能波動的風(fēng)險更高，且溶栓后發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血、惡性腦水腫等并發(fā)癥的風(fēng)險更高，易出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化，引起癥狀反復(fù)波動，降低靜脈溶栓治療獲益，不利于預(yù)后[17-18]。溶栓前NIHSS評分越高的患者，出血性轉(zhuǎn)化的概率更高，發(fā)生早期腦水腫的風(fēng)險也更高，進(jìn)而易出現(xiàn)早期癥狀惡化，臨床癥狀反復(fù)波動風(fēng)險增加[19-20]。鄭海燕等[21]研究指出，入院NIHSS評分是影響CIS患者早期療效和長期預(yù)后的獨(dú)立影響因素，與神經(jīng)功能受損、病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。后循環(huán)腦卒中患者的病情和癥狀復(fù)雜多變，與其他非神經(jīng)系統(tǒng)疾病極易混淆，導(dǎo)致就診時間延長，且診斷難度高，患者病情易延誤、加重，增加臨床癥狀反復(fù)波動的風(fēng)險[22]。相關(guān)研究[23]指出，血糖水平與靜脈溶栓再通治療失敗及不良預(yù)后相關(guān)。高血糖可促進(jìn)腦組織缺血半暗帶的無氧糖酵解過程，導(dǎo)致腦組織發(fā)生細(xì)胞內(nèi)酸中毒、線粒體功能紊亂，促進(jìn)氧自由基的生成，進(jìn)一步損傷腦組織，增加梗死面積，引起癥狀反復(fù)波動[24]。高血糖水平還可削弱血腦屏障的保護(hù)作用，提高癥狀性腦出血的發(fā)生率，且易產(chǎn)生凝血素效應(yīng)，促使血栓擴(kuò)大，進(jìn)一步加重栓塞部位的腦組織缺血程度，進(jìn)一步增加癥狀反復(fù)波動的風(fēng)險[25]。

列線圖可個性化地預(yù)測、分析臨床事件，醫(yī)生可根據(jù)各個變量對應(yīng)的分值相加得到總分，進(jìn)而得到惡化概率，使回歸分析的結(jié)果更加可視化和圖形化，直觀性更好，且操作簡便，更利于在基層醫(yī)院中普及和應(yīng)用[26]。本研究構(gòu)建預(yù)測CIS患者rt-PA靜脈溶栓24 h內(nèi)發(fā)生癥狀反復(fù)波動的列線圖模型，并進(jìn)行內(nèi)部及外部驗(yàn)證，結(jié)果顯示模型具有良好的區(qū)分度; 內(nèi)部驗(yàn)證顯示該列線圖模型具有一定的預(yù)測價值，外部驗(yàn)證則顯示有高預(yù)測價值。臨床可將CIS患者rt-PA靜脈溶栓24 h內(nèi)發(fā)生癥狀反復(fù)波動的列線圖模型在醫(yī)院中推廣應(yīng)用，對存在癥狀反復(fù)波動的高風(fēng)險患者，在明確患者可能存在的高危因素后，盡早采取積極的干預(yù)措施，有利于改善患者預(yù)后。本研究的局限性是部分可能影響癥狀反復(fù)波動的因素尚未納入，未來還需開展更多的研究分析，改進(jìn)列線圖模型，進(jìn)一步優(yōu)化針對癥狀反復(fù)波動的防治措施。

綜上所述，基于CIS患者rt-PA靜脈溶栓24 h內(nèi)發(fā)生癥狀反復(fù)波動的多種影響因素建立的列線圖模型具有一定的應(yīng)用價值，可為臨床合理預(yù)測提供有效參考。