精神分裂癥不同階段的血管內皮生長因子和炎癥標記物水平比較

趙小亞, 趙雅琴, 趙義林, 肖文煥, 俞 萍, 朱 慶

(江蘇省揚州五臺山醫院 精神科, 江蘇 揚州, 225003)

精神分裂癥是一種嚴重的精神疾病，其病因尚未完全闡明，而炎癥指標和神經營養因子異?？赡軈⑴c該病的發病機制。白細胞對應激條件(如炎癥)的生理反應可導致中性粒細胞數量增加和淋巴細胞數量減少，故中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)常被用作炎癥指標。除NLR以外，血小板與淋巴細胞比值(PLR)和單核細胞與淋巴細胞比值(MLR)也可反映炎癥狀態[1-2]。相關研究[3-5]發現, NLR、MLR和PLR可以預測精神疾病的發展進程。雙相障礙患者躁狂期和穩定期的NLR、PLR均較健康人升高[6]。精神分裂癥患者中性粒細胞計數和NLR均較健康人升高[7]，但淋巴細胞計數較健康人降低[8]。精神分裂癥患者治療前的中性粒細胞和淋巴細胞計數均可預測治療效果[8-9]。此外，精神分裂癥患者的神經營養因子如血管內皮生長因子(VEGF)水平降低，但關于VEGF在精神分裂癥患者不同疾病狀態下表達水平的研究尚較少見。本研究比較了精神分裂癥患者復發期和緩解期的炎癥標記物、VEGF水平的差異，現報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2016—2019年在江蘇省揚州五臺山醫院住院或門診治療的精神分裂癥患者作為研究對象。納入標準: 符合美國《精神疾病診斷與統計手冊》第5版(DSM-V)中精神分裂癥的診斷標準者; 年齡18～60歲者。排除標準: 合并頭部外傷史、神經系統疾病、慢性疾病(感染性疾病、高血壓、糖尿病、自身免疫性疾病)者; 患有可能導致血液結果異常的系統性疾病(慢性阻塞性肺病、心臟病、血液疾病、惡性腫瘤等)者; 服用可能干擾炎癥標記物水平的藥物(類固醇、非甾體類抗炎藥、抗生素)者。2位有經驗的精神科醫師在門診隨訪期間對患者進行臨床檢查，并采用陽性和陰性癥狀量表(PANSS)進行病情評估，從而判斷患者疾病狀態(緩解或復發)。緩解: PANSS的8個核心條目(妄想、不尋常的思維內容、幻覺、概念紊亂、裝相和作態、情感平淡、社會退縮和缺乏自發性)評分均≤3分; 復發: PANSS總分增加>25%, 且持續時間>1周[10]。

本研究最終納入110例精神分裂癥患者，其中95例患者接受非典型抗精神病藥物的單藥治療(氯氮平25例、奧氮平18例、利培酮18例、齊拉西酮15例、喹硫平12例和阿立哌唑7例), 15例患者接受抗精神病藥物聯合治療。將65例緩解期精神分裂癥患者納入緩解期組，將45例復發期精神分裂癥患者納入復發期組。另選取58位自愿參加本研究的健康受試者納入對照組，受試者均身體狀況良好，腎臟功能、甲狀腺功能、肝功能和心電圖檢查等檢查結果正常，本人及一級親屬均無精神障礙史。3組研究對象的一般信息(年齡、性別和受教育時間)相匹配，具有可比性。本研究經揚州五臺山醫院倫理委員會審核批準，且所有研究對象或其法定監護人參與研究前已簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集: 收集3組研究對象的人口統計學資料和臨床指標數據，例如年齡、性別、體質量指數(BMI)和吸煙情況，并統計分析精神分裂癥患者的發病年齡、家族史和抗精神病藥物劑量(換算為氯丙嗪當量)等資料。

1.2.2 炎癥標記物水平檢測: 檢測3組研究對象的白細胞計數、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、血小板計數和單核細胞計數，并計算NLR、PLR和MLR。

1.2.3 VEGF水平檢測: 于上午8: 00—9: 00采集受試者血樣至無抗凝劑的試管中，分離血清，分包裝密封保存于-80 ℃冰箱待測。根據制造商提供的協議程序，采用酶聯免疫吸附法檢測VEGF表達情況，所有樣本分為2份分別測定，取其測量值的平均值，應用VEGF蛋白標準曲線計算VEGF水平。檢測下限值為9 pg/mL, 批內、批間差異分別低于5.1%、6.2%, 樣品收集和分析以盲法進行。

1.3 統計學分析

2 結 果

2.1 一般資料比較

復發期組45例患者中，男26例、女19例，平均年齡為(31.61±13.44)歲，平均BMI為(23.72±4.63) kg/m2, 吸煙25例; 緩解期組65例患者中，男35例、女30例，平均年齡為(29.34±10.02)歲，平均BMI為(25.04±3.73) kg/m2, 吸煙38例; 對照組58名健康受試者中，男37名、女21名，平均年齡為(31.42±12.03)歲，平均BMI為(24.29±4.28) kg/m2，吸煙32名。3組在性別、年齡、BMI和吸煙方面比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

復發期組患者平均發病年齡為(23.40±8.60)歲，有家族史者11例; 緩解期組患者平均發病年齡為(25.91±8.70)歲，有家族史者11例。2組患者在發病年齡、家族史方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)。復發期組患者平均PANSS總分為(86.63±26.74)分，平均抗精神病藥物劑量為(623.79±248.93) mg/d; 緩解期組患者平均PANSS總分為(46.53±16.77)分，平均抗精神病藥物劑量為(423.60±138.65) mg/d。2組患者PANSS總分、抗精神病藥物劑量比較，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2 炎癥標記物、VEGF水平比較

復發期組中性粒細胞、血小板、單核細胞、NLR、PLR和MLR水平均高于對照組，淋巴細胞水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05); 緩解期組MLR、PLR水平高于對照組，中性粒細胞、淋巴細胞水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05); 3組白細胞水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。復發期組患者中性粒細胞、單核細胞、NLR、PLR和MLR水平均高于緩解期組患者，淋巴細胞水平低于緩解期組患者，差異有統計學意義(P<0.05); 復發期組患者血小板水平與緩解期組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。復發期組VEGF水平低于緩解期組、對照組，差異有統計學意義(P<0.05); 緩解期組VEGF水平與對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組炎癥標記物、血管內皮生長因子水平比較

3 討 論

研究[11-12]顯示，炎癥標記物水平異常與各種傳染病或自身免疫性疾病有關。中性粒細胞和淋巴細胞可反映機體對全身炎癥、創傷和壓力的反應，本研究中，2組精神分裂癥患者的中性粒細胞、淋巴細胞水平均與對照組有顯著差異，且復發期組NLR水平顯著高于對照組和緩解期組。國外研究[8, 13]發現，精神分裂癥患者的NLR高于對照組，首發緩解期精神分裂癥患者的血液淋巴細胞計數較低、中性粒細胞計數較高，且與抗精神病藥物治療(6個月)的應答率降低有關。本研究還發現，精神分裂癥復發期患者的MLR、PLR均顯著高于對照組，進一步表明患者存在炎癥標志物的變化，支持精神分裂癥的炎癥假說。

本研究中，緩解期組MLR、PLR水平顯著高于對照組，中性粒細胞、淋巴細胞水平顯著低于對照組。研究[14]發現精神分裂癥患者緩解期皮質醇水平顯著更高，而皮質醇水平升高可能導致淋巴細胞計數下降。?ZDIN S等[15]報道，經抗精神病藥物治療后精神癥狀緩解的患者會伴隨炎癥指標水平的降低，而與對照組相比，復發患者的炎癥指標變化更為顯著，支持本研究結論。本研究結果顯示，復發期組患者的NLR、PLR、MLR值、中性粒細胞和單核細胞水平顯著高于緩解期組患者，表明這些指標的水平會隨著癥狀緩解而降低，提示精神癥狀與炎癥水平相關[16]。精神分裂癥患者病情穩定后仍需繼續服用抗精神病藥物，這可能導致血液細胞數量的變化[17]。本研究結論與多數研究[17-19]提出的抗精神病藥物治療后炎癥指標水平降低的結論相似，即治療后精神分裂癥病情緩解可導致炎癥反應減輕。

目前，關于精神分裂癥患者淋巴細胞計數的研究[8, 17]結果并不一致。本研究中，復發期組和緩解期組患者淋巴細胞水平顯著低于對照組，且復發期組淋巴細胞水平顯著低于緩解期組，說明即使在緩解期，精神分裂癥患者的炎癥反應也仍然存在，且淋巴細胞計數下降可能是精神分裂癥的特征。精神分裂癥是一種慢性精神疾病，患者血清皮質醇水平增加，間接導致淋巴細胞計數減少[14], 且這種炎癥狀態會持續存在[20]。淋巴細胞在精神分裂癥的發病機制中起著重要作用，MILLER B J等[12]發現，首發精神分裂癥患者的淋巴細胞計數高于對照組，而復發期和緩解期患者的淋巴細胞計數低于對照組。

VEGF是刺激血管生成和血管發育的信號蛋白，可從內皮細胞和單核細胞中誘導并最終在缺氧的細胞中產生[21-22]。VEGF通過與其特異性受體結合而發揮作用，可保護神經再生和分化，刺激軸突生長[23]。本研究結果顯示，復發期組VEGF水平顯著低于緩解期組和對照組，而緩解組VEGF水平與對照組無顯著差異，提示VEGF可能是反映精神分裂癥患者疾病狀態的標記物，支持精神分裂癥患者神經營養因子水平異常假說。精神分裂癥患者血清VEGF水平顯著下降，而接受抗精神病藥物治療或電休克治療的精神分裂癥患者血清VEGF水平有所恢復[24-26], 與既往研究[27-29]結論一致。本研究作為一項橫斷面研究，未對混雜因素進行評估，存在一定局限性，且未確定白細胞亞型對結果評估可能造成的影響，未探討炎癥標記物、VEGF水平與人口統計學資料、臨床指標的相關性，也未分析炎癥標記物與VEGF的交互作用，故未來還需開展更完善的大樣本量多中心研究進一步驗證。

綜上所述，本研究結果再次驗證了精神分裂癥的炎癥假說和神經營養因子假說。復發期和緩解期精神分裂癥患者的MLR、PLR、中性粒細胞和淋巴細胞水平均與健康受試者有顯著差異，且這些指標在疾病不同階段均有顯著差異，提示這些炎癥標記物可能是精神分裂癥的特異性標記物。精神分裂癥患者復發期的VEGF水平顯著降低，但病情緩解后的VEGF水平與健康人并無顯著差異，提示VEGF可能是精神分裂癥疾病狀態的標記物。