鐵死亡在多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療中的研究進(jìn)展

斯 寶, 張剛利, 胡昌辰

(山西醫(yī)科大學(xué)第五臨床醫(yī)學(xué)院 神經(jīng)外科, 山西 太原, 030000)

細(xì)胞死亡是存在于所有生物體中的一個(gè)共有過程，根據(jù)2018年細(xì)胞死亡命名委員會(huì)的最新建議，目前有2種類型的細(xì)胞死亡: 意外細(xì)胞死亡(ACD)和調(diào)控細(xì)胞死亡(RCD)[1]。ACD是由化學(xué)、物理或機(jī)體嚴(yán)重應(yīng)激等引起的不受控制且不可避免的細(xì)胞死亡過程，與之對(duì)應(yīng)的RCD則可以通過物理、化學(xué)等干預(yù)來調(diào)控。RCD又分為凋亡型和非凋亡型(鐵死亡、壞死性凋亡、細(xì)胞焦亡和堿死亡等)，這2種類型具有不同的分子特征，因此對(duì)于疾病的影響也存在很大差異[2]。細(xì)胞鐵死亡是一種區(qū)別于細(xì)胞凋亡、細(xì)胞壞死和細(xì)胞自噬的新型鐵依賴性細(xì)胞程序性死亡方式。從形態(tài)學(xué)角度看，細(xì)胞鐵死亡具有典型的壞死樣改變特征，如細(xì)胞水腫、質(zhì)膜破裂。從生物化學(xué)角度看，鐵死亡具有產(chǎn)生致命程度的鐵依賴性脂質(zhì)過氧化的特點(diǎn)[3]。然而，細(xì)胞凋亡的經(jīng)典生化特征，如染色質(zhì)碎裂、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶激活和線粒體細(xì)胞色素C的釋放，在鐵死亡中則很少存在。雖然鐵死亡最初被定義為一種與自噬無關(guān)的細(xì)胞死亡，但越來越多證據(jù)[4]表明，自噬特別是選擇性自噬在促進(jìn)細(xì)胞鐵死亡過程中發(fā)揮著重要作用。研究[5]表明，細(xì)胞鐵死亡在多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)治療中發(fā)揮著重要作用。

1 GBM

GBM屬于Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤，占所有顱內(nèi)腫瘤的12%～15%, 其在膠質(zhì)瘤中惡性程度最高，預(yù)后最差，5年生存率僅為 5%[6]。目前, GBM最有效的治療方法是最大程度切除腫瘤并盡可能保留腦功能，術(shù)后輔助放療和采用替莫唑胺 (TMZ) 化療[7]。過去幾年GBM手術(shù)和放化療方案取得了一定程度進(jìn)展，但患者平均生存期仍僅為 15 個(gè)月左右[8]。導(dǎo)致預(yù)后不良的原因包括以下幾點(diǎn): 首先, GBM往往邊界不清且與正常腦組織難以完全分離，較少有進(jìn)行二次手術(shù)的機(jī)會(huì)[9]; 其次，血腦屏障 (BBB) 的存在和腫瘤細(xì)胞的快速增殖常導(dǎo)致腫瘤血管化不足，這使化療藥物難以到達(dá)目標(biāo)位置發(fā)揮療效[10]; 最后, GBM存在廣泛的腫瘤異質(zhì)性，這可能導(dǎo)致一系列多變的生物學(xué)反應(yīng)。GBM瘤內(nèi)分子異質(zhì)性是臨床對(duì)抗復(fù)發(fā)、侵襲所面臨的主要難題。GBM瘤內(nèi)分子異質(zhì)性具有兩面性: 一方面其可作為預(yù)后標(biāo)記物指導(dǎo)GBM個(gè)體化治療; 另一方面其又是導(dǎo)致分子靶向治療失敗的因素。研究[11]表明，GBM的遺傳改變主要涉及3大信號(hào)通路: 磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)相關(guān)信號(hào)通路、P53相關(guān)信號(hào)通路 和RB相關(guān)信號(hào)通路。因此，單一療法方案通常會(huì)導(dǎo)致腫瘤變異和腫瘤耐受性增大，進(jìn)而引起腫瘤復(fù)發(fā)和產(chǎn)生復(fù)雜的腫瘤異質(zhì)性，而靶向通路治療能夠針對(duì)性地作用于一類高表達(dá)特定蛋白的細(xì)胞亞群，且不影響其他正常細(xì)胞。

此外，膠質(zhì)瘤干細(xì)胞是一個(gè)不斷增殖的膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞亞群，具有高致瘤能力、無限自我更新和多向分化潛能，在初始治療期間對(duì)抗癌藥物的敏感性常表現(xiàn)出廣泛的腫瘤間異質(zhì)性[12]。同時(shí)，膠質(zhì)瘤干細(xì)胞對(duì)放療和化療具有強(qiáng)耐受性是膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的重要因素[10]。

2 鐵死亡通路的一般機(jī)制

2.1 氨基酸代謝和鐵死亡

研究[13]發(fā)現(xiàn)，半胱氨酸/谷胱甘肽耗竭途徑可導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，進(jìn)而發(fā)生細(xì)胞鐵死亡。胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)(system Xc-)由溶質(zhì)載體家族7成員11(SLC7A11)重組蛋白和溶質(zhì)載體家族3成員2(SLC3A2)重組蛋白載體組成，可以參與包括生產(chǎn)還原型谷胱甘肽在內(nèi)的一系列代謝反應(yīng)。L-胱氨酸通過谷氨酸的system Xc-進(jìn)入細(xì)胞。首先，L-半胱氨酸在γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶的作用下轉(zhuǎn)化為γ-谷氨酰半胱氨酸，然后在谷胱甘肽合成酶和甘氨酸的作用下進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為谷胱甘肽[14]。谷胱甘肽作為活性氧自由基(ROS)的一種清除劑，可被氧化成谷胱甘肽二硫化物(GSSG), 維持細(xì)胞氧化還原平衡。

谷胱甘肽過氧化物酶4(Gpx4)具有清除脂質(zhì)過氧化物的功能，失活的Gpx4可打破氧化平衡，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化物破壞膜結(jié)構(gòu)，激發(fā)鐵死亡[15], 因此其是唯一一種通過消耗還原型谷胱甘肽將膜脂過氧化氫(LOOH)還原為無毒脂醇(LOH)的酶。由于Gpx4主要利用抗氧化劑谷胱甘肽來降低脂質(zhì)過氧化氫，因此Gpx4的活性在很大程度上依賴于細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽水平。抑制Gpx4活性可導(dǎo)致過度的脂質(zhì)過氧化，繼而發(fā)生細(xì)胞鐵死亡，例如RSL3 Gpx4抑制劑能通過降低 Gpx4 的表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。盡管Gpx4在鐵死亡中起著至關(guān)重要作用，但某些癌細(xì)胞對(duì)Gpx4抑制劑引起的鐵死亡具有抗性，這表明鐵死亡可能還受其他因素調(diào)節(jié)[16]。

2.2 脂質(zhì)代謝和鐵死亡

多不飽和脂肪酸(PUFAs)是鐵死亡的關(guān)鍵成分。PUFAs要導(dǎo)致鐵死亡首先必須先轉(zhuǎn)變?yōu)榱字Ｒ掖及?PE)多不飽和脂肪酸[17]。PE-PUFAs是由乙酰輔酶A合成酶長(zhǎng)鏈脂肪成員4(ACSL4)在溶血磷膽堿?；D(zhuǎn)移酶3的作用下形成的。在15-脂氧合酶(LOX)和亞鐵離子(Fe2+)的作用下, PE-PUFAs可發(fā)生脂質(zhì)過氧化，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞鐵死亡。

2.3 鐵離子代謝和鐵死亡

鐵在細(xì)胞代謝中主要以2種形式存在: Fe2+和三價(jià)鐵離子(Fe3+)。血液中的Fe3+附著在轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TFR)-1上，通過胞吞作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的Fe3+被前列腺6次跨膜蛋白3 (STEAP3)還原為Fe2+, 然后通過內(nèi)膜的二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)體1(DMT1)進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。亞鐵通過鐵死亡的負(fù)性調(diào)控因子鐵蛋白離開細(xì)胞[18]。在過氧化氫(H2O2)的作用下, Fe2+可發(fā)生芬頓反應(yīng)[19](雙氧水和過渡金屬如Fe2+之間的反應(yīng)是羥基的主要來源)產(chǎn)生ROS。研究[20]表明，低而可控的ROS水平對(duì)正常的細(xì)胞和機(jī)體功能至關(guān)重要，中等水平的ROS水平有利于腫瘤發(fā)展，但高水平的ROS會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞損傷和死亡。

2.4 FES1-NADPH通路和鐵死亡

研究[21]表明，在Gpx4基因敲除的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，鐵死亡抑制蛋白1(FSP1)具有和Gpx4相似的作用, FSP1也稱為線粒體相關(guān)凋亡誘導(dǎo)因子2(AIFM2)或p53反應(yīng)基因(PRG3)。

FSP1是一種NADPH依賴的輔酶Q10(CoQ10)氧化還原酶，其作用是將細(xì)胞壁中的泛醌Q10轉(zhuǎn)化為泛酚Q10。泛酚作為ROS清除劑可以防止發(fā)生鐵死亡特征的脂質(zhì)過氧化。研究[22]發(fā)現(xiàn), FSP1可以通過非依賴性輔酶Q10途徑阻斷藥物誘導(dǎo)的鐵死亡，因此FSP1抑制鐵死亡的確切機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。研究[23]發(fā)現(xiàn)，在多種癌癥中, FSP1水平與較低的總生存率和無病間隔時(shí)間顯著相關(guān)，并可作為預(yù)后標(biāo)志物。臨床治療中發(fā)現(xiàn)和了解這些代償途徑十分重要，因?yàn)橥ㄟ^增加Gpx4來促進(jìn)癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡可能會(huì)因?yàn)檫@些代償機(jī)制的激活而無法達(dá)到預(yù)期效果。

上述途徑的任何改變都會(huì)阻礙或促進(jìn)鐵死亡。例如，細(xì)胞內(nèi)Fe2+的增加和谷胱甘肽生成的減少可導(dǎo)致ROS增加和脂質(zhì)過氧化; 抑制Gpx4會(huì)阻礙過氧化脂質(zhì)向脂醇轉(zhuǎn)化，而過氧化脂質(zhì)的增加會(huì)破壞細(xì)胞器和細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)導(dǎo)致膜通透性喪失，最后發(fā)生細(xì)胞鐵死亡。

3 細(xì)胞鐵死亡在癌癥中的治療潛力

近年來，研究人員發(fā)現(xiàn)，鐵死亡存在于乳腺癌、腎細(xì)胞癌、肺癌、胰腺癌、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和肝細(xì)胞癌等多種癌癥中，聯(lián)合應(yīng)用鐵死亡激活劑與抗腫瘤藥物或者誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生鐵死亡均有利于對(duì)腫瘤的干預(yù)、抑制和清除[24-26]。已有實(shí)驗(yàn)[27]證明，在Ptgs2基因高表達(dá)的BJeLR細(xì)胞來源的異種移植小鼠模型中，鐵死亡陽性調(diào)控因子RSL3可抑制腫瘤生長(zhǎng)，而Ptgs2是RSL在腫瘤細(xì)胞中導(dǎo)致鐵死亡的特異性標(biāo)志物。Gpx4是RSL3的主要靶點(diǎn)，可特異性地誘導(dǎo)含有HRAS的BJ源性成纖維細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，敲除Gpx4基因可誘導(dǎo)腎癌鐵死亡[27]。此外，鐵死亡誘導(dǎo)劑還可與順鉑、替莫唑胺、阿糖胞苷和阿霉素等藥物聯(lián)合應(yīng)用于不同類型癌癥的抗癌治療。研究[28]表明，細(xì)胞密度也可以影響其對(duì)鐵死亡的敏感性，鐵死亡誘導(dǎo)劑可促進(jìn)線粒體活性氧自由基(MitoROS)的產(chǎn)生，導(dǎo)致線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(MPTP)開放，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體消失和ATP耗盡[29]，見圖1。因此，研究人員推測(cè)MitoROS在破壞線粒體穩(wěn)態(tài)和鐵死亡的過程中起到了正反饋?zhàn)饔谩?/p>

新的技術(shù)已經(jīng)開始應(yīng)用于鐵死亡在癌癥治療中的研究。例如，因鐵死亡能以波狀方式在細(xì)胞群中擴(kuò)散，已有一些研究小組開始嘗試使用納米粒子以精確誘導(dǎo)腫瘤組織中癌細(xì)胞的鐵死亡。有研究[30]通過 Fe3+/Gd3+與多酚的螯合反應(yīng)，將兩親性高分子骨架(P-SS-D)、肉桂醛前體藥物(CA-OH)和Fe3+/釓離子(Gd3+)結(jié)合，設(shè)計(jì)了一種熱塑性納米晶，當(dāng)納米顆粒被投放到高谷胱甘肽水平的腫瘤微環(huán)境中時(shí)，其可被 P-SS-D 的多硫化物主鏈解聚，激活的CA消耗谷胱甘肽使內(nèi)源性H2O2產(chǎn)生羥自由基(·OH), 同時(shí)抑制Gpx4的活性。二硫化物、CA和 Fe3+對(duì)谷胱甘肽的消耗可使 Gpx4減少并產(chǎn)生羥基，加速脂質(zhì)過氧化物的積累，從而促進(jìn)鐵死亡的發(fā)生。

LipRO: 脂質(zhì)活性氧; DFO: 鐵離子螯合劑去鐵胺; GSH: 谷胱甘肽; GPX4: 谷胱甘肽過氧化物酶4; Cys: 胱氨酸; systemXc-: 胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng); Tf: 轉(zhuǎn)鐵蛋白; TFR1: 轉(zhuǎn)鐵蛋白受體; DMT1: 二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)體; STEAP3: 前列腺6次跨膜蛋白3; Lip-ros: 脂質(zhì)活性氧; VDACs: 線粒體電壓依賴性陰離子通道蛋白; PUFA: 多不飽和脂肪酸。圖1 鐵死亡通路

4 GBM與細(xì)胞鐵死亡的關(guān)系

近年來越來越多的研究[31]已經(jīng)開始探索鐵在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用機(jī)制。研究在腦毛細(xì)血管的表面發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)鐵蛋白受體。轉(zhuǎn)鐵蛋白(Tf)已被證明通過受體介導(dǎo)的胞吞作用進(jìn)入大腦內(nèi)皮細(xì)胞，隨后進(jìn)入大腦。Tf代謝失調(diào)會(huì)導(dǎo)致大腦中的不穩(wěn)定鐵增加，而不穩(wěn)定鐵的增加會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化。事實(shí)上，這主要取決于芬頓反應(yīng)和脂氧合酶LOX。對(duì)于這個(gè)反應(yīng)，循環(huán)中必須要求有足夠的不穩(wěn)定鐵。鐵死亡導(dǎo)致的不穩(wěn)定鐵含量增加正好符合這一條件。研究結(jié)果顯示，抗氧化劑如鐵螯合劑、去鐵胺等，可以終止此反應(yīng)，減少細(xì)胞內(nèi)的鐵含量，抑制鐵依賴的脂質(zhì)ROS的產(chǎn)生。

研究[32]表明，轉(zhuǎn)鐵蛋白在GBM中的表達(dá)程度遠(yuǎn)高于其他級(jí)別膠質(zhì)瘤，并且衡量氧化應(yīng)激水平的8-羥化脫氧鳥苷(8-OHdG)也處于首位，說明腫瘤細(xì)胞惡性程度與細(xì)胞鐵死亡的發(fā)生具有正相關(guān)。Tf是血漿中發(fā)現(xiàn)的一種80 kDa的糖蛋白，是細(xì)胞增殖中必不可少的生長(zhǎng)因子，能夠結(jié)合鐵，因此Tf可作為鐵通過血液進(jìn)入腦細(xì)胞的載體。但是并非所有大腦區(qū)域都存在Tf, 其主要存在于少突膠質(zhì)細(xì)胞、腦脊液和腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞中。

大腦和神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中鐵代謝的調(diào)節(jié)是通過一組特定的蛋白質(zhì)來完成的，這些蛋白質(zhì)可以調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞中鐵的濃度。研究[33]表明, BBB是血液和大腦之間的獨(dú)特結(jié)構(gòu)，嚴(yán)密調(diào)節(jié)離子和分子進(jìn)出大腦的運(yùn)輸。構(gòu)成BBB的內(nèi)皮細(xì)胞主要通過 Tf/TFR1 途徑吸收并介導(dǎo) Fe2+從血管轉(zhuǎn)運(yùn)至大腦[34]。腦細(xì)胞吸收鐵有2種基本方式: 第1種是 Tf/TFR1 途徑，大多數(shù)細(xì)胞外鐵以Fe3+形式存在，與血漿中的循環(huán) Tf 結(jié)合，然后與細(xì)胞表面的 TFR1 結(jié)合并通過胞吞作用進(jìn)入細(xì)胞; 第2種是非 Tf 結(jié)合的鐵途徑，F(xiàn)e3+通過十二指腸細(xì)胞色素b和朊病毒蛋白被還原為Fe2+，其再由ZIP家族成員 (ZIP8/14) 或二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(DMT1) 運(yùn)輸，見圖1。每個(gè)同工型DMT1都遵循不同的途徑并具有不同的位置。特別是在不同的腦細(xì)胞中，鐵外流由鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(FPN1)/銅藍(lán)蛋白和FPN1/膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)輔助蛋白(Hp)通路介導(dǎo)。

相對(duì)于正常腦組織，GBM對(duì)鐵的需求顯著增加。GBM不僅增加了TFR1的表達(dá)以吸收更多的鐵，而且還增加了不受鐵水平調(diào)節(jié)的 TFR2[32]，可能破壞正常的鐵代謝平衡，使癌細(xì)胞吸收更多的鐵。此外，TFR和鐵蛋白輕鏈(FTL)表達(dá)增加可導(dǎo)致鐵攝入量增大，因此神經(jīng)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的鐵攝入量比非干細(xì)胞腫瘤高2倍。單細(xì)胞磁泳法分析膠質(zhì)瘤干細(xì)胞和非干細(xì)胞腫瘤細(xì)胞的鐵吸收效率和鐵含量的實(shí)驗(yàn)[5]表明，前者具有更出色的鐵吸收和鐵儲(chǔ)存能力。膠質(zhì)瘤惡性程度還與一系列促進(jìn)鐵吸收的調(diào)節(jié)因子的表達(dá)增加有關(guān)，包括 DMT1、STEAP3、多聚結(jié)合蛋白 (PCBP) 2和可改變鐵儲(chǔ)存能力的FTH、FTL等。STEAP3可通過激活STAT3-FoxM1軸促進(jìn)TFR1的表達(dá)并增加細(xì)胞鐵含量，從而在GBM中誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化 (EMT), 這是GBM侵襲和轉(zhuǎn)移的有效機(jī)制[35], 見圖1。STAT3的激活還可抑制ACSL4表達(dá)并保護(hù)細(xì)胞避免發(fā)生鐵死亡。最近報(bào)道[36]顯示，缺氧誘導(dǎo)的FTL可調(diào)節(jié)EMT并可作為預(yù)后標(biāo)志物。研究表明，GBM細(xì)胞分裂的活躍程度受其對(duì)鐵需求量的影響，這些發(fā)現(xiàn)與GBM具有極高的惡性度和病死率相符。

目前，治療GBM的一線藥物是TMZ，TMZ在DNA復(fù)制過程中形成不匹配的致死堿基對(duì)，導(dǎo)致DNA單鏈和雙鏈斷裂，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[37]。然而，TMZ的臨床表現(xiàn)并不令人滿意，除了已知的O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)和錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)機(jī)制，TMZ還能激活核因子Nrf2和轉(zhuǎn)錄因子4 (ATF4)，增加對(duì)鐵死亡的抵抗[38]。這些機(jī)制有助于維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)和增加GBM的化療耐藥性。TMZ被證明選擇性地誘導(dǎo)了神經(jīng)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的鐵死亡，而不是凋亡或壞死。嗜鐵誘導(dǎo)藥物也可增加TMZ敏感性。以上研究[39]表明，GBM細(xì)胞對(duì)鐵有很強(qiáng)的依賴性，鐵死亡不僅參與TMZ的耐藥過程，而且還參與GBM的致敏過程。

在此基礎(chǔ)上，研究人員開始應(yīng)用鐵螯合劑治療GBM, 以期延長(zhǎng)GBM患者生存期。應(yīng)用螯合劑可以阻止細(xì)胞周期，通常是阻止G0/G1期，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生凋亡。臨床研究[40]表明，鐵螯合劑是潛在的新的抗腫瘤藥物。神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞和神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒童的早期研究[41]表明，鐵離子螯合劑去鐵胺(DFO)具有抗增殖和抗腫瘤作用。然而也有報(bào)道表明，其具有很強(qiáng)的毒副作用，去鐵酮已被證明具有抗增殖和細(xì)胞毒性作用。但是在人類神經(jīng)母細(xì)胞瘤的嚙齒動(dòng)物異種移植模型中，其未能延緩腫瘤的生長(zhǎng)[42]。因此鐵螯尚不足以作為一種治療GBM的手段，其問題主要在于缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)通路的非特異性作用和潛在的激活可能[43]。因此，通過藥物載體系統(tǒng)進(jìn)行靶向運(yùn)輸或者合成新的具有特異性定向能力的鐵螯合劑是有必要的。鐵螯合劑作為一種新的GBM治療藥物，可減少腫瘤細(xì)胞內(nèi)鐵含量，導(dǎo)致鐵蛋白表達(dá)水平降低，TFR1表達(dá)增加從而延長(zhǎng)GBM患者的生存期[44]。鐵和GBM存在復(fù)雜的關(guān)系，鐵可能通過激活ROS的產(chǎn)生或HIF-1的信號(hào)通路不同程度地影響GBM的治療。最近的一項(xiàng)研究[45]表明，抑制核因子KB(NF-KB)信號(hào)不僅可導(dǎo)致鐵蛋白重鏈表達(dá)不足還可以導(dǎo)致細(xì)胞活性鐵和ROS的產(chǎn)生增加，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。因此，在這種情況下DFO可阻止ROS的產(chǎn)生，使其不能誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。

此外，鐵螯合劑水楊醛異煙酰腙可顯著降低GBM細(xì)胞對(duì)電離輻射的敏感性，這種輻射防護(hù)作用可能是由硅依賴的溶酶體經(jīng)輻射誘導(dǎo)后穩(wěn)定性增加導(dǎo)致[46-47]。輻射前或輻射期間使用高分子量DFO(僅定位于溶酶體內(nèi))可防止發(fā)生細(xì)胞死亡[48]。此外，Tf可增強(qiáng)鐵螯合劑對(duì)GBM細(xì)胞的放療敏感性[49], 但是抑制β2-微球蛋白/血色素沉著癥(HFE)復(fù)合體可誘導(dǎo)鐵超載和隨后的ROS產(chǎn)生以及減少DNA修復(fù)酶增加前列腺癌細(xì)胞對(duì)放療的敏感性[50]。這些觀察結(jié)果顯示，發(fā)生于不同細(xì)胞內(nèi)鐵的還原作用可能對(duì)腫瘤細(xì)胞的輻射清除有不同的影響，因此使用鐵螯合劑作為抗腫瘤藥物可能并不總是適用。

鐵螯合劑對(duì)細(xì)胞內(nèi)鐵的還原作用可抑制PHD的活性，從而激活HIF-1途徑，增強(qiáng)GBM的侵襲性。DFO導(dǎo)致游離鐵缺乏，其除了可誘導(dǎo)HIF-1的激活，還可以促進(jìn)尿激酶型纖溶酶原激活物(UPAR)和基質(zhì)金屬肽酶2(MMP2)的表達(dá)，從而降解GBM細(xì)胞外基質(zhì)而增強(qiáng)GBM侵襲性[44]。DFO的細(xì)胞毒性作用可能是由于其可使血管生成因子表達(dá)增加導(dǎo)致[51]。

5 小 結(jié)

綜上所述，應(yīng)用鐵螯合劑治療GBM必須保持謹(jǐn)慎，參與鐵代謝的酶的調(diào)節(jié)是否因GBM治療(包括放射治療和TMZ治療)而發(fā)生變化的問題有待于解決，這些變化對(duì)延長(zhǎng)GBM患者生存期是否有效仍有待確定。因此，應(yīng)用鐵螯合劑來治療GBM就必須探索出合適的治療方案，以確保達(dá)到預(yù)期的治療效果。

研究[52]發(fā)現(xiàn)，鐵死亡在T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫中可影響免疫治療的效果，因?yàn)槊庖咧委煶丝烧T發(fā)腫瘤性鐵死亡外，T細(xì)胞本身也可能發(fā)生鐵死亡，從而減弱其免疫反應(yīng)。缺乏Gpx4的T細(xì)胞可迅速積累膜脂質(zhì)過氧化物，同時(shí)發(fā)生鐵死亡，因此通過Gpx4抑制劑在癌細(xì)胞中治療性誘導(dǎo)鐵死亡可能會(huì)對(duì)T細(xì)胞產(chǎn)生不必要的靶向效應(yīng)，并產(chǎn)生毒副作用。因此，未來對(duì)GBM中結(jié)合免疫治療的鐵死亡調(diào)節(jié)方式仍需進(jìn)一步探索，以期為治療GBM提供新的思路和方法，從而進(jìn)一步延長(zhǎng)GBM患者的生存期。