膽堿能系統在阿爾茨海默癥病理生理中的意義

王會民 (天津市南開醫院神經內科,天津 300100)

阿爾茨海默癥(AD)的具體發病機制仍不清楚，多數研究學者認為AD是最常見的年齡相關的進行性神經系統退行性疾病，與多巴胺能神經遞質系統、去甲狀腺素能系統、5-羥色胺能系統以及膽堿能神經系統(Cholinergic system)相關[1-2]，可引起老年患者社會功能喪失、語言交流障礙明顯、日常生活能力喪失[3]。我國早已步入老年社會，多數老年患者不僅存在多種常見的基礎疾病，如高血壓、高脂血癥、肥胖等，同時還是心腦血管疾病的高危群體。AD的發生作為腦部疾病所致的綜合征，通常會出現多種大腦高級皮層功能紊亂，尤其是65歲以上的老年人，病癥呈不可逆發展，給患者給家庭和社會帶來沉重的經濟負擔[4-6]。根據國際運動障礙協會制定的相關標準，患者的臨床癥狀和體征可分為以下5種：注意力及工作記憶、執行功能、語言、空間、記憶力等5大領域，不同患者的臨床表現及損害程度相差較大，具有個體異質性[7]，推測可能與機體的多巴胺神經元及非多巴胺神經遞質(如乙酰膽堿)有關。病理解剖學證據顯示，毒蕈堿型乙酰膽堿受體(M受體-G蛋白偶聯型受體)在尾狀核和伏隔核表達量最高，在小腦的表達量則最低，其主要生理作用是興奮副交感神經；煙堿型乙酰膽堿受體(N受體-離子通道型受體)則主要表達在人腦的內嗅皮層，則是引起自主神經節的節后神經元興奮[8-9]。在一項動物試驗中[10]，研究者發現在小鼠的空間測試中，其行為表現與海馬區內源性膽堿能濃度顯著相關，其中的M1型毒蕈堿型乙酰膽堿受體在調控海馬和塑造可塑性功能中發揮重要作用，從而引起記憶功能、空間功能等紊亂，因此可以推測膽堿能系統與AD病變的關系。

1 膽堿能系統的組成及神經解剖

膽堿能神經元廣泛分布于樞神經系統，因乙酰膽堿是該系統的神經遞質，在皮質、基底前腦、基底神經節中均可發現乙酰膽堿相關酶，參與絕大多數的腦活動，如前文提及的注意力、學習記憶、感覺處理、睡眠等。人體腦內的膽堿能投射神經元來源于以下三方面：①基底前腦膽堿能系統，如伏隔核、Meynert基底核，它們的投射纖維主要形成以下通路：隔內側核、斜角帶-海馬通路；斜角帶-杏仁復合體通路，以及隔區-僵內側核、中腦腳間核通路，還有斜角帶、Meynert基底核-大腦皮層通路。其中Meynert基底核因投射至皮質額葉、顳葉、頂葉及視皮層的膽堿能，與人體的學習和記憶功能密切相關。②腦橋被蓋網狀核作為腦干運動中心，約90%膽堿能纖維投射至丘腦，也有部分膽堿能纖維投射到小腦、腦干核、紋狀體以及脊髓等；③對于數量較少的自主膽堿能神經元，約1%～2%的膽堿能中間神經元分布在紋狀體及皮質、內側韁核、海馬等。因膽堿能系統功能與機體的視空間功能、記憶及注意力等認知功能障礙有聯系，深入分析的膽堿能神經元有助于了解AD患者的病理改變，同時借助影像學檢查，評估腦部不同部分的病理改變情況。人腦中膽堿能常見有乙酰膽堿轉移酶(ChAT)、乙酰膽堿脂酶(AChE)，ChAT的主要生理功能是轉運輔酶A，促進乙酰膽堿的合成，即促進神經遞質Ach的形成，通常在老年癡呆患者中腦內的膽堿能神經元數量減少導致Ach合成、儲存及釋放均相應減少，從而出現學習、記憶及空間等障礙；AChE則負責降解乙酰膽堿，其主要職責是通過分解Ach從而抑制信號傳遞，二者參與人腦中乙酰膽堿的水平穩定。中樞神經系統的膽堿能神經元可分為兩大類，一類是中間神經元，主要分布與紋狀體、尾狀核、嗅結節等腦區，有重要的神經調制功能；另一類是投射神經元，可連接不同腦區，在整個中樞神經系統中，該類神經元至少可連接兩個腦區，根據投射系統的不同還可繼續細化為兩個亞投射系統，系統復雜多樣。

2 β-淀粉樣蛋白與膽堿能神經退行性變化的關系探討

AD患者膽堿能系統主要的病理性改變為斑塊沉積，研究者還可稱之為β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積，即本文提及的是老年斑和過度磷酸化的Tau蛋白形成的神經元纖維纏結，同時還有Aβ白級聯假說、Tau假說、膽堿能假說等[11-12]。在上述的研究熱點中，Aβ假說是目前研究者們關注的熱點。從該理論出發，AD的主要病理過程是由于Aβ生成和清除失衡，繼而引起Aβ病理性積累；另外有研究[13-14]證明，血管相關疾病可能影響淀粉樣斑塊或神經元纖維纏結形成及分解，如糖尿病患者、高脂血癥、神經內分泌紊亂等，AD患者合并上述相關心血管及代謝性疾病的風險高于其他患病群體。在相關動物實驗[15]中，通過建立AD模型小鼠的腦部組織中可發現，其膽堿能神經元纖維的密度較正常小鼠的神經元纖維密度顯著下降，同時AD小鼠的大腦皮層煙堿型受體和毒蕈堿型受體密度均有所降低。通過藥物方法抑制毒蕈堿型受體后，淀粉樣前蛋白的合成主要由β-分泌途徑完成，提示AD研究者們β-淀粉樣蛋白與膽堿能系統關系密切[16]。

當然，β-淀粉樣蛋白引起膽堿能神經退行性變化的另一個重要機制是煙堿型受體乙酰膽堿受體水平的變化。β-淀粉樣蛋白對該類型的受體可能具有直接作用的機制，能激活細胞內ERK2激酶信號級聯反應，即使在較低濃度下，β-淀粉樣蛋白也可以通過調控α7-AChR蛋白激活受體，在較高的濃度時則促使受體脫敏[17-18]。α7-AChR受體的特異性激動劑能抑制神經元γ-分泌酶活性，并促進小膠質細胞吞噬β-淀粉樣蛋白，在一定程度上能改善AD患者認知功能障礙，隨著對β-淀粉樣蛋白研究的深入，是否可通過研究α7-AChR受體調節劑藥理作用從而用于AD的臨床治療還需進一步探討[19]。

3 膽堿能系統與AD發生的聯系

膽堿能系統功能紊亂不僅發生在帕金森病(PD)，同時也會發生在AD患者中。在上述研究內容中已闡述β-淀粉樣蛋白沉積情況在AD患者早期發出的膽堿能纖維的基底前腦膽堿能神經元內已存在，說明在早期AD患者中，不僅表現有多巴胺減少外[20-22]，同時還包括膽堿能神經傳遞方面的變化。在既往研究[23]中，人們已發現伴有認知功能障礙的AD患者已出現大腦皮層膽堿能神經纖維減少現象，同時Mrynert基底核細胞丟失現象同樣出現，說明此時期的AD患者已出現膽堿能去神經支配和細胞丟失，并且隨著認知功能的損害，該現象越嚴重。后期患者還可能出現記憶力、注意、視空間等認知領域的損害，這可能與膽堿能神經系統的Meynert核基地投射到特定腦區域的膽堿能網絡功能紊亂有關。

目前有關AD與膽堿能損傷一說獲得多數醫學家的支持并提出膽堿酯酶抑制劑的設計。分析膽堿酯酶抑制劑作用—抑制突出間隙的乙酰膽堿分解，有效維持膽堿能突觸活性，而乙酰膽堿則與突觸后受體(包括兩種不同的受體)結合，提高膽堿能神經元的功能[24]。但該類藥物針對早期的患者療效較好，但對中度的AD患者該藥物療效尚可。

4 AD分期與膽堿能假說關系

AD的神經病理學特征是神經纖維纏結的過度磷酸化tau蛋白積聚、淀粉樣蛋白斑塊沉積(主要由β-淀粉樣蛋白形成)[25]，在人和動物試驗模型的腦樣本中同樣可檢測，在額葉、海馬和大腦皮層均可檢測上述多種異常蛋白的積累情況，異常蛋白的積累可導致突觸，樹突和最終神經元的大量丟失。tau蛋白在微管(microtubule)合成有著關鍵作用。在成年人腦中有6種同工異構體，每種異構體都有靠近C末端的3～4個與微管結合的重復區，tau蛋白通過C末端的微管結合區與微觀結合，促進微管的組裝，繼而參與軸突運輸，并維持軸突的穩定。而AD患者的tau蛋白在病理條件下可產生異常磷酸化導致NFT由最初集中在內嗅皮質和海馬層逐漸發展為新大腦皮層的顳葉、額葉以及頂葉皮質。既往研究者們主要關注淀粉樣蛋白理論忽略tau蛋白積聚，在近期研究中[26-27]，磷酸化tau蛋白的免疫組化染色法對比不同時期的AD患者，顯示tau蛋白沉積情況可反映大腦神經病理學分期，即神經突中的NFT和神經纖維(neuropil threads，NT)，而NFT已被證實與認知障礙有關。根據這些研究，臨床學者們將AD依據Braak分期系統分為6個階段：①初始Ⅰ和Ⅱ期：該階段從跨腸上皮區傳播到海馬區，患者大腦一開始并未有明顯改變，隨著疾病的進展，囑咐患者回憶最近事件并進行空間記憶和導航上，患者可表現出輕度空間迷失，伴主觀或客觀記憶障礙，但對日常生活并無較大影響。②中間段Ⅲ和Ⅳ：此時顳葉、額葉、后頂葉皮層均得以損害，tau蛋白、淀粉樣蛋白異常積累，患者可表現為回想障礙，言語交流中出現詞語匱乏或紊亂，同時理解力、注意力被削弱，時間和空間感迷失，表現為明顯的癡呆。③后期Ⅴ和Ⅵ晚期：此時期的神經原纖維性影響后頂葉皮層以及感覺和運動區域，患者無法感知溫度變化，同時還可出現肢體運動障礙。

5 AD病理過程中膽堿能神經退行性改變

提出膽堿能假說是阿爾茨海默氏病研究領域重大突破點，早在1976年研究者們[28]在AD患者大腦皮層中發現突觸前膽堿能表達水平顯著降低，而且在合并嚴重認知功能障礙患者中發生膽堿能性別病變，在后期的研究中人們根據這一發現研制出膽堿酯酶抑制劑療法，在一定程度上緩解AD進行性發展進程，但是早期AD患者、晚期AD患者是否同樣取得同樣療效還需繼續研究驗證[29]。Harald Hampel等[30]研究者認為，AD患者在無癥狀或早期階段(I和II期)時出現的膽堿能性病變主要是突觸前，而不是突觸后，即膽堿能神經退行性病變是基于NBM(Meynert基底核)膽堿能神經元及其投射到大腦皮層的軸突變性。如皮層神經元突觸后N受體-離子通道型受體水平減少，其大腦皮層中該受體同樣丟失，繼而影響大腦皮質和邊緣區的許多功能[31-32]。隨著研究的進展，研究者們意外的發現在突觸前成分分析中，M2受體(主要是突觸前)減少，毒蕈堿M1受體并未相應減少，推測突觸后的M1受體可能存在功能失調，同時也間接表明基底膽堿能神經元的進行性喪失代謝了機體大腦某區域功能紊亂[33]。在早期AD患者中還可見ChAT神經元上調，有可能是在彌補基礎膽堿能神經元的過度消耗，而在健康者中α7煙堿基因表達水平更高[34-36]，從這個角度來講，可以將α7煙堿基因的相關蛋白納入AD及其他腦病的研究中，但還需基因組學、表觀基因組學、轉錄組學、蛋白質組學和代謝組學等多個方面進行分析膽堿能神經退行性改變在AD中的關系，不僅進行個體檢測，還需分析群體發病現狀。

6 結語

膽堿能系統與AD之間的具體關系雖未明確，但是隨著研究的深入，人們逐漸研發膽堿酶抑制劑、M1/M4毒蕈堿受體激動劑、突觸前膽堿轉運體等，雖部分藥品尚在研究階段尚未獲得臨床批準投放于市場，在后期也許有望于緩解AD疾病發展和認知紊亂、記憶障礙、空間紊亂等臨床癥狀。