血清白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、活性氧在食管癌術后并發心房顫動患者體內表達水平及檢測意義

何 蕓,張衛衛,孔祥云

(西安市第一醫院,陜西 西安710002)

心房顫動(以下簡稱房顫)是普外科術后患者中發生率較高的術后并發癥，是一種以不協調性心房激活所致心臟功能惡化為臨床特征的室上性快速性心律失常。相關報道指出，食管癌手術患者中約15%～25%會在術后并發房顫，且主要發生于術后 3 d內[1-2]。術后并發房顫不僅會增加診療費用，延長住院時間，且增加肺栓塞、腦卒中、心源性猝死、甚至死亡風險[3]。因此，明確食管癌術后并發房顫的生理病理機制，提早預測和識別術后房顫發生風險，并在此基礎上做好預防，對于改善食管癌術后患者預后具有重要臨床和社會價值。目前，關于食管癌術后并發房顫的機制尚未完全明確，但以往對于房顫的研究多顯示，機體炎癥和氧化應激損傷在房顫的發生發展中扮演重要角色[4-5]。白細胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)和腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)是臨床研究較多且透徹的炎癥因子，參與機體時相反應、免疫反應[6-7]。相關研究顯示，機體IL-6和TNF-α從電重構和結構重構兩方面促使房顫的發生發展[8]。活性氧自由基(Reactive oxide species，ROS)是機體氧化反應所產生的，具有強化性的化合物，其會對心臟縫隙連接蛋白和離子動刀蛋白表達產生影響，故認為與心房肌電重塑有關[9]。本研究旨在分析食管癌患者術后血清IL-6、TNF-α和ROS水平與并發房顫的相關性，探索其在預測房顫發生中的價值，以期為食管癌術后并發房顫的發生和治療提供思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月至2020年12月在本院接受手術治療且術后并發房顫的50例患者為觀察組；并收集同期接受手術治療但術后心功能正常的50例患者為對照組。病例納入標準：兩組術前均無心律失常病史；食管癌患者無手術禁忌證；觀察組術后3 d連續心電監測顯示異常或3 d后出現心臟不適，并經心電圖等檢查確診為房顫；臨床資料完整。排除標準：合并其他可能影響相關指標表達水平的疾病；存在凝血系統或免疫系統疾病；近6個月內存在手術創傷史；近3個月內接受過抗炎及抗氧化等治療；術前合并心肌病、心臟瓣膜病、類風濕性心臟病和冠心病等疾病；不愿參與此類型研究或已參與其他類似研究。本研究符合醫院倫理委員會審核標準。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料：收集整理兩組研究對象的一般資料，包括性別、年齡、體重指數(Body Mass Index，BMI，≥28 kg/m2為肥胖)、吸煙史、慢性病史(糖尿病、高血壓)、腫瘤部位、病灶大小、手術入路、手術時間、術中出血量。

1.2.2 心功能測定：術畢次日全數字彩色多普勒超聲診斷儀(型號：BLS-X8，徐州貝爾斯電子科技有限公司)測定兩組研究對象左室射血分數(Left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心房內徑(Left atrial diameter，LAD)、左心房容積(Left atrial volume，LAV)。

1.2.3 血清指標測定：于納入者術畢次日，抽取各組受試者外周靜脈血樣3～5 ml，低速離心分離血清，磁微粒化學發光免疫分析法測定其血清B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP，武漢明德生物科技股份有限公司)，酶聯免疫測定IL-6、TNF-α(上海恒遠生物科技有限公司)，熒光探針測定血清ROS(北京百奧萊博科技有限公司)。

1.3 統計學方法 采用SPSS22.0統計學軟件分析數據。計量資料以均值±標準差表示，組間比較選擇t檢驗；計數資料以[例(%)]形式描述，組間比較選擇χ2檢驗。危險因素分析用Logistic回歸分析，預測價值分析用受試者工作特征曲線(ROC)。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組人口學、病理學資料和手術情況比較 見表1。兩組性別、吸煙、合并糖尿病人數、病灶大小和術中出血量≥800 ml者占比比較，差異無統計學意義(均P>0.05)，但觀察組年齡≥65歲、肥胖、合并高血壓、腫瘤位于食管下段、左側手術入路者占比顯著高于對照組(均P<0.05)，手術時間明顯長于對照組，術后LVEF水平明顯低于對照組，LAD和LAV明顯大于對照組(均P<0.05)。

表1 兩組人口學、病理學資料和手術情況比較

續 表

2.2 兩組治療前后血清指標變化比較 見表2。術前，兩組血清BNP、IL-6、TNF-α和ROS水平間比較差異無統計學意義(均P>0.05)；與術前比，對照組IL-6、TNF-α和ROS水平明顯升高，觀察組BNP、IL-6、TNF-α和ROS明顯升高(均P<0.05)，且觀察組明顯高于對照組(P<0.05)。

表2 兩組治療前后血清指標變化比較

2.3 影響患者術后并發房顫多因素分析 見表3。以術后并發房顫為因變量Y(賦值：否=0，是=1)，結果1和術后血清指標為自變量X(賦值:年齡<65歲記為0，≥65歲記為1；肥胖：否=0，是=1；高血壓：否=0，是=1；腫瘤部位：上中段=0，下段=1；手術入路：右=0，左=1；其余計量資料原值帶入)進行二元Logistic回歸分析，結果顯示，術前合并高血壓、手術入路、術后LAD、LAV、血清BNP、IL-6、TNF-α、ROS水平均是影響患者術后并發房顫的危險因素，LVEF為保護性因素(均P<0.05)。

表3 影響患者術后并發房顫多因素分析

2.4 血清IL-6、TNF-α、ROS預測食管癌術后并發房顫的價值 見表4(圖1)。ROC曲線分析顯示，食管癌患者術后血清IL-6、TNF-α和ROS水平均在預測其房顫發生方面具有一定價值(均P<0.05)。

圖1 預測食管癌術后并發房顫ROC曲線

表4 血清IL-6、TNF-α、ROS預測食管癌術后并發房顫的價值

3 討 論

食管癌是我國發病率和病死率分別位居第六位和第四位的高發性惡性腫瘤。手術切除作為臨床治療食管癌的主要方式，能有效延長患者生存時間，提高其生活質量，但仍有部分患者術后早期會并發諸如房顫、肺部感染等并發癥[10]。房顫的發生雖不會直接危及到手術患者生命，但心室功能異常會嚴重影響患者血流動力學，增加其心腦血管疾病發生風險[11-12]。做好食管癌患者術后房顫的防治意義重大，而探究房顫發生生理病理基礎是提高防治效果的關鍵。

IL-6是兼具抗炎和促炎雙重功效的炎癥介質，主可由單核-巨噬細胞、活化的T細胞/B細胞、成纖維細胞、內皮細胞等多種細胞合成釋放，具有刺激活化B細胞增殖、分泌抗體，刺激T細胞增殖、肝細胞合成急性期蛋白，參與機體炎癥反應等功效[13]。以往研究顯示，慢性房顫患者心房組織中IL-6水平顯著高于正常人群，且其表達水平與LAD呈極強正相關(r=0.94)[14]。Liu等[15]研究證實，IL-6與術后房顫間存在因果關系，IL-6是術后早期通過pSTAT3途徑誘導心肌細胞纖維化的關鍵前提，同時也會導致術后房顫易感性增加的主要原因，可作為預測心包引流術后并發房顫的無創生物標志物。TNF-α主要來自于單核巨噬細胞，具有誘導正常細胞增殖分化，增強血管內皮細胞功能，抑制腫瘤細胞增殖，參與脂肪組織炎癥反應的重要細胞因子[16]。曹威等[17]在非結構性房顫病理研究中發現，心房血清IL-6和TNF-α表達水平與該類房顫發生密切相關，且房顫發病持續時間越久，血清IL-6和TNF-α表達水平越高，指出兩者可作為房顫持續發生的預測因子。Guannan等[18]研究顯示，向右前神經叢注射微量TNF-α，后者可通過增加神經叢活動，構建房顫犬模型，提示機體TNF-α以上增高與房顫發生密切相關。ROS是機體中的重要信使分子，對于心肌細胞而言，其主要來源于一氧化碳合成酶、線粒體等。研究證實，臨床常見的肥胖、冠心病、心力衰竭、吸煙酗酒等誘發的房顫發生均與機體ROS過量生成積累有關[19]。本研究結果顯示，術后兩組血清IL-6、TNF-α、ROS水平明顯高于術前，該結果與郭建峰等[20]報道結果相似。分析原因，術中麻醉、腫瘤切除及傷口縫合等操作均會對機體局部組織結構造成不同程度損傷，從而誘發機體炎癥性應激反應，導致血清中IL-6、TNF-α、ROS水平高于術前。觀察組術后血清IL-6、TNF-α、ROS水平高于對照組，且其高表達是術后房顫發生的危險因素。分析原因，房顫的發生不僅食管癌患者年齡、體重、合并慢性病情況相關，同時與病灶部位、手術入路、手術時間等因素相關[1，3]。食管癌病灶位于胸下段者腫塊正好處于心臟的左心房部位，腫瘤切除過程中對食管和腫塊的游歷過程，會直接刺激到心包和左心房，加重手術操作對機體的刺激和損傷；選擇左側胸腔作為食管癌手術入路，不可避免會傷及肺門血管、胸腔主動脈和心臟，尤其是肺靜脈區域和左心房的壓迫和牽拉性損傷，這些損傷會導致局部巨噬細胞、內皮細胞、淋巴細胞等激活，合成釋放炎癥介質；此外，手術時間越長，預示手術操作難度大，處理面積大，涉及組織范圍廣，尤其對心包、肺門靜脈、左心房等部位，這些因素均會影響到機體細胞代謝異常，加重體內氧化炎癥損傷，增加房顫發生風險[21]。進一步ROC曲線分析顯示，術后次日血清IL-6、TNF-α、ROS水平均在食管癌術后房顫發生的預測中均具有較好靈敏度和特異度。

綜上所述，食管癌術后并發房顫者體內術后早期IL-6、TNF-α和ROS表達水平顯著升高，臨床可通過監測術后早期血清IL-6、TNF-α和ROS含量預測房顫發生風險；同時臨床可通過深入探究抗炎、抗氧化治療機制和作用靶位點，及時對房顫發生高危患者給予針對性干預，促進患者術后康復，降低患者痛苦和家庭、社會經濟負擔。