不同診斷標準下妊娠早期亞臨床甲狀腺功能減退及甲狀腺過氧化物酶抗體表達對妊娠結局的影響

韓 曦，康 佳，何小榮，王亞琴，胡 盈，袁 峰

(1.陜西省人民醫院產科，陜西 西安 710068；2.兵器工業衛生研究所神經內科，陜西 西安 710065)

亞臨床甲狀腺功能減退(Subclinical hypothyroidism，SCH)是一種常見的妊娠期內分泌紊亂，發病率約為2%～4%[1]，無明顯臨床癥狀，僅表現為血清促甲狀腺激素(Thyroxine thyroid stimulating hormone,TSH)升高，而游離四碘甲狀腺原氨酸(Free thyroxine，FT4)在正常范圍。有研究報道，SCH合并甲狀腺過氧化物酶抗體(Thyroid peroxidase antibody，TPOAb)表達與不良妊娠結局(妊娠期糖尿病、子癇前期、胎兒窘迫、胎盤早剝、羊水少及胎兒生長受限)等密切相關[2-4]。但也有相反觀點提出[5]。這種研究差異性可能與SCH診斷標準不同導致篩選的SCH人群不同有關。因此，本研究擬采用不同標準診斷SCH，一方面評估不同診斷標準下妊娠早期SCH的發病率差異；同時探討不同診斷標準下SCH合并 TPOAb表達對妊娠的影響。

1 資料及方法

1.1 一般資料 采用回顧性研究方法，收集2019年6月至2020年6月于陜西省人民醫院首次產檢孕周<12周并分娩的單胎孕產婦共740例；并同期選取首次產檢孕周< 12 周，且孕早期 TSH<2.5 mU/L，血清FT4在非孕期的正常范圍水平的孕婦 285 例為對照組。病例納入標準：①孕婦年齡18～40歲；②既往無甲狀腺疾病史；③無地方性甲狀腺腫病區生活史；④無慢性高血壓、2型糖尿病及其他慢性疾病病史；⑤無精神系統病史及家族史；⑥觸診或B超未發現甲狀腺疾病。診斷標準及分組：①2011年ATA標準：根據2011年美國甲狀腺協會(American Heart Association，ATA)推薦的孕早期TSH>2.5 mU/L，血清FT4在非孕期的正常范圍水平即可診斷為亞甲減(2011年ATA標準組)。②2017年ATA標準：根據2017年ATA推薦的孕早期TSH>4.0 mU/L，血清FT4水平在非孕期的正常范圍水平即可診斷為亞甲減(2017年ATA標準組)。③國內標準組：賀譯平等[5]根據美國生化臨床研究所及我國推薦的標準制定的孕早期特異性的TSH及FT4參考值分別為0.27～5.76 mU/L和11.04～20.82 pmol/L。因此，當TSH>5.76 mU/L，FT4在11.04～20.82 pmol/L即可診斷為孕早期亞甲減(國內標準組)。④本院標準組：陜西省人民醫院放免中心采用的甲狀腺素檢測試劑盒的孕早期參考范圍為TSH：0.06～4.21 mU/ml，FT4:11.41～23.56 pmol/L,即孕早期TSH>4.12 mU/ml，FT4在11.41～23.56 pmol/L即診斷妊娠合并亞甲減(本院標準組)。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集：以問卷調查形式收集研究對象的年齡、孕周及妊娠合并癥等資料。

1.2.2 實驗室測定：采集受檢者晨起空腹靜脈血 3 ml，標本采集后送至陜西省人民醫院放免中心進行統一測量，使用全自動化學發光儀進行血清TSH、FT4及甲狀腺原氨酸 (Free triiodothyronine,FT3)的測定。

1.3 統計學方法 采用SPSS 22.0統計學軟件分析數據，計數資料以[例(%)]表示，組間比較采用方差分析,P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 不同診斷標準下妊娠早期亞甲減發病率比較 在740例孕產婦中，我們首先按照2011年ATA的亞甲減標準診斷的孕早期亞甲減孕婦為227例，發病率為30.68%，而2017年ATA亞甲減標準診斷的孕早期亞甲減孕產婦為58例，發病率為7.84%，比較差異具有統計學意義(均P<0.05)。其次，以國內亞甲減標準診斷的孕產婦僅為15例，發病率為2.03%，顯著低于2011年ATA及2017年ATA亞甲減診斷標準組，差異具有統計學意義(均P<0.05)。最后，我們采用本院特異性的孕早期亞甲減標準診斷的孕早期甲減孕產婦為53例，發病率為7.16%，與2011年ATA標準組及國內標準組亞甲減發病率比較，差異具有統計學意義(均P<0.05)，而與2017年ATA標準組亞甲減的發病率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 不同亞甲減診斷標準組妊娠合并癥發病情況

2.2.1 2011年ATA標準診斷亞甲減孕婦妊娠并發癥發病情況：與對照組相比，2011年ATA標準組的流產、早產、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎膜早破、羊水少及胎兒生長受限的發生率顯著升高，差異具有統計學意義(均P<0.05)，而貧血的發病率在兩組之間比較無統計學差異(P>0.05)。見表1。

表1 2011年ATA標準組中TPOAb陽性及陰性亞甲減孕婦妊娠合并癥發病率比較[例(%)]

2.2.2 2017年ATA標準診斷亞甲減孕婦妊娠合并癥發病情況：2017年ATA標準診斷的亞甲減孕婦的流產、早產、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎膜早破、羊水少及胎兒生長受限的發病率均顯著高于對照組(均P<0.05)，而貧血的發病在兩組之間比較無統計學差異(P>0.05)。見表2。

2.2.3 國內標準診斷亞甲減孕婦妊娠合并癥發病情況：國內標準診斷的亞甲減孕婦的流產、早產、胎膜早破、貧血及胎兒生長受限的發病率均顯著高于對照組(均P<0.05)，但妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病及羊水少的發病率兩組之間比較無統計學差異(均P>0.05)。見表2。

2.2.4 本院標準診斷亞甲減孕婦妊娠合并癥發病情況： 本院標準診斷的亞甲減孕婦的流產、早產、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、胎膜早破、羊水少及胎兒生長受限的發病率均顯著高于對照組(均P<0.05)，而貧血的發病在兩組之間比較無統計學差異(P>0.05)。見表2。

表2 不同亞甲減診斷標準組妊娠合并癥比較[例(%)]

2.3 不同診斷標準下TPOAb陽性孕產婦亞甲減發病率比較 在740例孕產婦中，TPOAb陽性者為77例，陰性者為663例。我們按照不同的亞甲減診斷標準分別分析TPOAb(+)及TPOAb(-)組的亞甲減發病率：①2011年ATA標準組中，TPOAb(+)組中的亞甲減發病率為46.75%，顯著高于TPOAb(-)組的28.81%，差異具有統計學意義(P<0.05)；②2017年ATA標準組中，TPOAb(+)組及TPOAb(-)組的亞甲減發病率分別為22.08%及6.18%，比較差異具有統計學意義(均P<0.05)；③國內標準組中，與TPOAb(-)組的亞甲減發病率相比，TPOAb(+)組發病率顯著升高(1.36% 與7.79%)，比較差異具有統計學意義(均P<0.05)；④采用本院亞甲減診斷標準，TPOAb(+)及TPOAb(-)組的亞甲減發病率分別為20.77%及5.58%，兩者比較差異具有統計學意義(均P<0.05)。

2.4 不同的亞甲減診斷標準組中TPOAb(+)及TPOAb(-)孕婦妊娠合并癥比較 ①2011年ATA標準組：TPOAb(+)組的流產、早產、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、羊水少及胎兒生長受限發病率均顯著高于TPOAb(-)組，差異具有統計學意義(均P<0.05)；但兩組之間妊娠合并貧血及胎膜早破發病率比較無統計學差異(均P>0.05)。見表1。②2017年ATA標準組：TPOAb(+)組的流產、早產、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病及胎兒生長受限發病率均顯著高于TPOAb(-)組，差異具有統計學意義(均P<0.05)；但兩組之間妊娠合并貧血、胎膜早破及羊水少的發病率比較無統計學差異(均P>0.05)，見表3。③國內標準組：與TPOAb(-)組相比，TPOAb(+)組早產及胎兒生長受限發病率顯著升高(均P<0.05)，而流產、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、妊娠合并貧血、胎膜早破及羊水少的發病率在兩組之間比較均無統計學差異(均P>0.05)。見表4。④本院診斷標準組：在本院診斷標準組中，TPOAb(+)組的流產、早產、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病及胎兒生長受限發病率均顯著高于TPOAb(-)組(均P<0.05)，而妊娠合并貧血、胎膜早破及羊水少發病率在兩組之間比較差異無統計學意義(均P>0.05)。見表5。

表3 2017年ATA標準組中TPOAb陽性及陰性亞甲減孕婦妊娠合并癥發病率比較[例(%)]

表4 國內標準組中TPOAb陽性及陰性亞甲減孕婦妊娠合并癥發病率比較[例(%)]

表5 本院診斷標準組中TPOAb陽性及陰性亞甲減孕婦妊娠合并癥發病率比較[例(%)]

3 討 論

3.1 不同標準診斷亞甲減的發病情況及其對妊娠影響 SCH是妊娠常見的內分泌紊亂之一，受到了內分泌學及圍產醫學的廣泛關注。由于SCH無明顯臨床癥狀，因此其診斷主要依賴于血清中的TSH及FT4水平。亞甲減的TSH診斷切點值從2011年ATA指南首次提出，截至目前經歷了多次修訂?，F最新的2019年國內指南及2017年ATA指南均推薦各地區或醫院應建立自身的甲狀腺激素參考值，若無條件建立，可考慮孕早期采用TSH為4.0 mU/ml最為亞甲減參考范圍的上限[6-7]。

在一項896例妊娠期早期女性的研究中，Du等[8]分別采用當地特異性及不同指南推薦，即：2012年妊娠及產后甲狀腺疾病指南、2017年ATA指南、2011年ATA指南推薦的TSH切點值( TSH>4.16、4.0、5.17、2.5 mU/L)診斷SCH，其發病率分別為4.35%、5.92%、1.56%和20.87%，其中TSH>4.0 mU/L和TSH>4.16 mU/L診斷的SCH發病率無統計學差異(均P>0.05)，其余各組兩兩比較均有統計學差異(P<0.05)。這一結果說明2017年ATA指南推薦或當地特異性TSH標準更為適用于當地孕早期孕婦SCH的篩選，從而減少漏診或誤診率。我們研究也證實了這一觀點。采用2017年ATA指南推薦的標準及我院特異性標準診斷的SCH的發病率較為接近(7.84%和7.15%)，而2012年ATA指南推薦的TSH截斷值2.5 mU/ml診斷的SCH發病率高達30.68%，存在診斷過度可能。自2011年ATA指南發布后，大量循證醫學證據也有相似的觀點，即：TSH>2.5 mU/ml作為SCH診斷的截斷值導致SCH診斷率偏高，存在干預過度可能[9]。此外，我們采用同為陜西地區賀譯平等[10]提出的國內TSH>5.76 mU/ml作為參考上限診斷SCH的發病率僅為2.03%，遠遠低于目前研究報道[11]，這表明采用TSH>5.76 mU/ml作為SCH診斷的截斷值存在診斷不足，導致部分SCH人群漏診。這表明SCH診斷的TSH切點值應根據最新指南推薦的4 mU/ml或建立本地區或本實驗室的特異性參考范圍，而并非一味的采用固有參考值，即使位于同一地區，這可能與各實驗室或醫院檢測采用的試劑盒種類不同有關。此外，Zhou等[11]報道妊娠期亞甲減與妊娠期肝內膽汁淤積癥、妊娠期糖尿病、早產、流產及低出生比重兒密切相關。不僅如此，羊水少、胎膜早破、新生兒呼吸窘迫及低Apgar評分也與妊娠期SCH的發病密切相關[12]。我們的研究也有類似發現。除了國內標準外，其余標準診斷的SCH患者的流產、早產、胎膜早破、羊水少、胎兒生長受限、妊娠期高血壓及妊娠期糖尿病發病率均顯著升高。這表明我們應于孕早期及時篩查亞甲減并把握干預時機，以減少孕期合并癥的發生，為母嬰安全保駕護航。值得強調的是，國內診斷標準組SCH患者的妊娠期糖尿病及妊娠期高血壓發病呈升高趨勢，但無統計學差異，可能與國內標準制定的TSH切點值過高，使診斷的SCH患者僅為15例，樣本量較少有關，這有待于后續增大樣本量進一步證實。

3.2 不同診斷標準下亞甲減并發TPOAb的發病情況及其對妊娠的影響 TPOAb是甲狀腺自身免疫性抗體，其通過與甲狀腺激素合成過程中的關鍵酶——甲狀腺過氧化物酶(TPO)結合而抑制TPOAb活性，是甲狀腺自身免疫異常的血清學指標。有研究報道，TPOAb陽性是亞甲減或甲減的獨立危險因素[13-14]。妊娠早期胎兒細胞進入母體循環后，激活了母體的自身免疫系統，導致母體甲狀腺在免疫細胞的浸潤作用下，濾泡結構遭到破壞使大量TPO釋放入血，刺激母體TPOAb的合成增加，從而抑制甲狀腺激素分泌，最終發展為自身免疫性亞甲減或甲減。在本研究中，我們發現無論采用哪種診斷標準，TPOAb陽性者的亞甲減發病率均顯著高于TPOAb陰性者，這與目前多數的研究報道一致[15-16]。

TPOAb陽性，尤其是合并亞甲減可能會給母體及胎兒帶來潛在的風險，造成妊娠的不良結局，并對胎兒神經系統的發育甚至智力產生不良影響[3,17]。我們的研究在一定程度上證實了這點。采用2011年ATA標準、2017年ATA標準及本院標準診斷的SCH合并TPOAb(+)者的早產、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病、羊水少、胎膜早破、胎兒生長受限及流產率較TPOAb(-)者顯著升高。這些數據表明TPOAb(+)合并亞甲減與妊娠不良結局高度相關，潛在的機制可能為：①妊娠相當于同種異體移植，母體處于免疫抑制狀態，TPOAb陽性將導致母體與胎兒之間的免疫調節紊亂，導致胎盤功能低下，從而誘發早產或流產。此外，TPOAb對人絨毛膜促性腺激素(HCG)的交叉免疫抑制作用及甲狀腺激素抑制作用均增加了妊娠期流產風險。②妊娠中晚期，孕婦對甲狀腺激素需求的增加導致機體內甲狀腺激素相對不足，引起下丘腦-垂體-甲狀腺軸處于應激狀態，使甲狀腺激素過度調節，從而影響了三羧酸循環的氧化磷酸化，從而誘發早產[18]。③亞甲減中TSH的升高促進了內皮細胞的功能紊亂，造成血液高凝及心肌收縮力降低，導致胎盤血液灌注減少，進而引發了妊娠期高血壓。而TPOAb陽性可能起協同作用，這與TPOAb免疫抑制甲狀腺激素分泌，進而反饋促進TSH分泌增加有關。④亞甲減與妊娠期糖尿病的關系仍存在爭議。但大量研究證據揭示亞甲減與胰島素抵抗密切相關[19]。這可能與亞甲減孕婦體內葡萄糖-脂肪酸循環增加使外周血胰島素反應型下降有關。此外，有研究證實亞甲減誘導的妊娠期糖尿病與甲狀腺的自身免疫有關。Li等[20]報道妊娠期糖尿病組TPOAb陽性率為27.08%，顯著高于對照組的8.42%，差異具有統計學意義(P<0.05)，這說明TPOAb與妊娠期糖尿病發生有一定的相關性，但具體的分子機制需進一步探討。 ⑤多數研究表明亞甲減合并TPOAb陽性與羊水多密切聯系，考慮與妊娠期妊娠期糖尿病發病率升高，母體血清高血糖狀態引發的高滲性利尿有關。但在我們研究的740例孕產婦中，羊水過多僅為3例，樣本量偏小，因此未進一步分析，僅探討了羊水少的發病情況。我們發現除了2011年ATA標準外，其余標準診斷的SCH合并TPOAb陽性組的羊水少發病率比較均無統計學差異，但研究中SCH合并TPOAb陽性者樣本例數偏少，不排除結果偏倚可能，有待于后續擴大樣本量進一步證實。

綜上所述，妊娠期亞甲減及TPOAb表達與不良妊娠結局，如早產、流產、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病及胎膜早破密切相關，因此孕早期應加強血清TSH及TPOAb監測，把握孕早期的治療時機，以降低母胎并發癥，保障孕期母嬰安全。