雙水平正壓通氣支持與經鼻間歇正壓通氣對呼吸窘迫綜合征新生兒呼吸力學和氧化應激反應的影響

余 剛，王 昕

(1.西安市中心醫院呼吸科,陜西 西安710004;2.西安市兒童醫院兒內科,陜西 西安710002)

新生兒呼吸窘迫綜合征(Neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)又稱新生兒透明膜病，指因肺臟在母體內發育不完善，致使肺表面先天性缺失肺泡表面活性物質、肺臟萎陷，從而使新生兒在短暫自然呼吸后，出現呼氣性呼吸困難，甚至呼吸衰竭和死亡的新生兒科疾病，常見于早產兒中，且胎齡越小，其患病風險越高[1-2]。2016年歐洲共識指南指出，表面活性劑為主的基礎上，選擇輔助通氣策略穩定補充氧，是臨床治療NRDS的主要方案[3]。2019版NRDS防治歐洲共識指南指出，通過干預盡可能提高患兒存活率的同時，最大限度降低不良反應，是臨床治療NRDS的防治目標[4]，提示NRDS治療方案的確定需要同時兼顧療效性和安全性。經鼻間歇正壓通氣(Nasal intermittent positive pressure ventilation，NIPPV)與經鼻雙水平正壓通氣(Bi-level positive airway pressure，BiPAP)是國內在NRDS治療中應用較廣的兩種無創通氣策略[5]，前者可給予患兒更好的早期呼吸支持，減少腹脹、二氧化碳(Carbon dioxide，CO2)潴留等并發癥[6]；后者可通過兩個水平氣道正壓的切換，增加患兒功能性殘氣量，提高平均氣道壓、潮氣量等，減少呼吸做功[7]。本研究選擇隨機對照研究，就NIPPV與BiPAP兩種通氣策略對NRDS呼吸力學功能和機體氧化應激反應的影響進行比較，以期為NRDS的臨床治療選擇更好的通氣方案、提供確切的數據支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020年1月至2021年12月在本院接受治療的87例NRDS患兒為研究對象。病例納入標準：符合《實用新生兒學》中有關NRDS的診斷標準[8]；胎兒娩出12 h內；現下未接受機械通氣；家屬了解治療方案，且簽署知情協議書。排除標準：無法自主呼吸或呼吸困難癥狀持續加重，無法維持氧飽和度，且動脈血氣檢查氧分壓<50～60 mmHg、pH<7.25、CO2分壓>70 mmHg；合并先天性氣管食管瘺、膈疝、腭裂或鼻腔閉鎖等發育不全；出現嚴重貧血、心律失常、呼吸驟停、血壓異常、凝血功能障礙等心血管疾病；合并鼻腔黏膜、上氣道損傷、氣胸、腸梗阻、全身性感染等其他疾病；無法耐受肺功能檢測等操作。隨機序列分組法將納入患兒分為兩組。間歇組43例中男20例，女23例；胎齡：292+～366+周，平均(32.21±2.16)周；出生體重1275～3056 g，平均(1879.41±605.13)g；出生1 min時Apgar評分4～8分，平均(6.04±1.41)分；剖宮產29例。雙水平組44例中男23例，女21例；胎齡：294+～365+周，平均(32.44±2.08)周；出生體重1197～3104 g，平均(1808.63±594.55)g；出生1 min時Apgar評分4～7分，平均(5.87±1.35)分；剖宮產30例。兩組間上述基線資料比較差異無統計學意義(均P>0.05)。本研究符合《赫爾辛基宣言》。

1.2 治療方法 入組患兒均接受常規保暖、糾正酸堿和電解質平衡、維持內環境穩定、營養支持等常規處理。常規處理基礎上，間歇組給予NIPPV通氣策略，儀器選擇STEPHANIE小兒呼吸機，具體：選擇適宜型號的鼻塞，以鼻塞式無創呼吸連接界面連接呼吸機，設置初始呼吸機參數：吸氣峰值(Inspiratory peak，PIP)18～25 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)、呼氣末正壓(Positive end-expiratory pressure，PEEP)為5～6 cmH2O、呼吸頻率(Respiratory rate，RT)30～40次/min、進氣量6.5～8.5 L/min、吸氧濃度40%～60%，通氣過程中，依據患兒具體病情及血氣分析結果適當調節呼吸機參數。雙水平組在常規處理基礎上給予BiPAP輔助通氣，呼吸機選擇SiPAP呼吸機(美國Care Fusion)，初始參數設定：吸氧濃度40%～60%、RT 30～40次/min、吸氣相壓力予 Plow 4～6 cmH2O 、吸氣相力予Phigh 7～9 cmH2O，治療期間依據患兒情況調節呼吸機參數。兩組患兒均待生命體征穩定，再無呼吸困難癥狀出現，血氣指標恢復正常，血氧飽和度(Oxygen saturation，SaO2)達到92%～95%時，逐漸減低通氣參數，當RT下降至10～15次/min，吸氧濃度下降至30%時，機體血氣指標仍維持正常時，停止輔助通氣。

1.3 觀察指標 ①MS-Diffussion型肺功能儀測定兩組輔助通氣治療前和輔助通氣48 h時潮氣量(Tidal volume，VT)、吸氣阻力(Inhalation resistance，Raw)、肺動態順應性(Dynamic compliance，CD)和氧合指數(氧分壓/吸氧濃度，Oxygenation Index，OI)；②輔助通氣治療前和輔助通氣48 h時留取兩組患兒靜脈血樣，離心分離血清，雙抗夾心酶聯免疫法測定其血清肺損傷標志物表面活性物質特異性蛋白-A(Pulmonary surfactant protein A，SP-A)、高遷移率蛋白-1(High mobility group box-1，HMGB-1)、Clara細胞蛋白(Clara cell secretory protein 16，CC-16)水平；③輔助通氣治療前和治療后留取兩組靜脈血樣，酶聯免疫法測定血清氧化應激反應指標總抗氧化(Total antioxidant capacity，T-AOC)、谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathione peroxidase，GSH-Px)，硫代巴比妥酸法測定血清丙二醛(Malondialdehyde，MDA)，硝酸還原酶法測定血清一氧化氮(Nitric oxide，NO)濃度；④統計兩組48 h內呼吸暫停次數、氧暴露時間、總住院時間和輔助通氣期間相關并發癥發生情況，并發癥包括CO2潴留(CO2分壓>53 mmHg)、腹脹、鼻黏膜損傷、呼吸機相關性肺炎(Ventilator-associated pneumonia，VAP)、壞死性小腸結腸炎(Necrotizing enterocolitis，NEC)。

2 結 果

2.1 兩組輔助通氣治療前和通氣48 h后患兒呼吸力學指標變化比較 見表1。輔助通氣治療前，兩組VT、Raw、CD、OI水平間比較差異無統計學意義(均P>0.05)；輔助通氣48 h后，兩組VT、CD、OI水平明顯增大，Raw明顯減小(均P<0.05)，且雙水平組患兒VT、CD、OI水平明顯大于間歇組，Raw明顯小于間歇組(均P<0.05)。

表1 兩組輔助通氣治療前和通氣48 h后患兒呼吸力指標變化比較

2.2 兩組輔助通氣前和通氣48 h后肺損傷標準物表達水平變化比較 見表2。輔助通氣治療前，兩組血清SP-A、HMGB-1、CC-16水平間比較差異無統計學意義(均P>0.05)；輔助通氣48 h后，兩組上述血清SP-A、HMGB-1、CC-16水平明顯下降(均P<0.05)，且雙水平組各種表達水平明顯低于間歇組(P<0.05)。

表2 兩組輔助通氣前和通氣48 h后肺損傷標準物表達水平變化比較

2.3 兩組輔助通氣治療前后血清氧化應激水平變化比較 見表3。輔助通氣治療前，兩組血清T-AOC、GSH-Px、MDA和NO水平比較差異無統計學意義(均P>0.05)；治療后，兩組上述血清T-AOC、GSH-Px水平明顯升高，MDA和NO水平明顯下降(均P<0.05)，且雙水平組血清T-AOC、GSH-Px水平明顯高于間歇組，MDA和NO水平低于間歇組(均P<0.05)。

表3 兩組輔助通氣治療前后血清氧化應激水平變化比較

2.4 兩組治療一般情況和并發癥發生情況比較 見表4。與間歇組比，雙水平組48 h內呼吸暫停次數明顯減少，氧暴露時間和總住院時間明顯縮短(均P<0.05)；而兩組CO2潴留、腹脹、鼻腔損傷、VAP、NEC等并發癥發生率比較差異無統計學意義(均P>0.05)。

表4 兩組治療一般情況和并發癥發生情況比較

3 討 論

NRDS主要以肺間質和肺泡水腫、肺泡和小氣道萎縮等為生理病理基礎，并伴隨有不同程度通氣功能失調、氣體彌漫功能障礙等[9-10]。無創輔助通氣支持作為NRDS的基礎療法，能有效治療疾病，減少機械通氣使用時間，降低氣道損傷及VAP等并發癥發生率。BiPAP和NIPPV均是廣泛應用于RDS臨床救治中，但關于兩者臨床效果的對比研究較少見。

進行性呼吸困難和低氧血癥是RNDS主要臨床表現，存在明顯氣道受阻現象[11]，故改善患兒肺功能，緩解呼吸困難和呼吸暫停癥狀，是臨床疾病治療的重要目標。VT指平靜狀態下呼吸時每次吸入氣體量，其大小與患兒性別、年齡、肺表面體積和機體代謝情況等有關，RNDS發生24 h內，VT會顯著下降，并隨病情加重而持續下降[12]。Raw是臨床用于氣道疾病評估的重要參數。CD指肺可膨脹程度，主要用于反映肺的通氣功能。RDS發病早期肺表面活性物質缺失和失活、肺泡萎縮、肺水腫及VT減少等均會造成CD下降。輔助通氣時，增加PEEP，有助于VT增加，促使萎縮的肺泡重新展開，肺通氣功能得到改善，肺內動靜脈分流狀況得以緩解[13]。OI是氧分壓監測中穩定性最好的指標，可用于反映肺泡及血管床的損傷程度。RNDS肺水腫會造成肺內動靜脈分流顯現發生，致使氧濃度增加并不能導致氧分壓的明顯升高，反而會造成OI下降[14]。本研究觀察結果顯示，輔助通氣48 h雙水平組VT、CD、OI水平明顯大于間歇組，Raw明顯小于間歇組(P<0.05)。分析可能與以下因素有關：首先，與NIPPV相比，BiPAP可使患兒在兩個水平的正道通氣壓下自主呼吸，增加了VT，降低了Raw，減少了呼吸做功，預防了肺泡的進一步萎縮，同時，增加了呼吸末肺容量，從而促使已萎縮肺泡重新開放，肺動靜脈分流得以緩解，CD和OI得以提高；其次，BiPAP可設定上限持續正壓通氣值，后者被傳輸至下呼吸道，有助于VT增加和CO2排出，從而促進已萎縮肺泡舒展，CD和OI得到更好改善。

近年來，臨床發現了眾多可用于肺損傷早期診斷及預后評估的肺泡灌洗液和血液指標。SP-A是重要的肺表面活性蛋白成分，當呼吸窘迫綜合征發生時，肺部組織中的彈性蛋白酶和滲出的血漿蛋白會將SP-A分解，造成肺表面活性物質的合成釋放減少或合成功能受損，最終導致肺泡表面張力增大，順應性降低[15]。HMGB-1是廣泛存在于人體內的非組蛋白，亦是機體重要的晚期炎癥因子，在機體炎癥損傷中期異常表達晚于白細胞介素-1和腫瘤壞死因子-α等炎癥介質，但維持時間相對較長，可導致急性呼吸窘迫綜合征等疾病的發生發展。NRDS患兒機體處于過度氧化應激狀態，故會促使體內大量上皮細胞和單核巨噬細胞被激活，合成釋放大量HMGB-1，后者會進一步激活白細胞介素和腫瘤壞死因子等促炎介質，各種促炎介質異常分泌會反饋家屬HMGB-1的釋放，誘發惡性循環性，最終加重肺部乃至全身炎癥性損傷[16-17]。CC-16是支氣管Clara細胞所分泌的蛋白分子，在RDS炎癥損傷初期，Clara細胞受損，導致肺泡灌洗液中CC-16含量下降，但肺泡-毛細血管屏障受損所致毛細血管通透性增大，從而血清中CC-16含量升高，且其變化早于肺功能改變[18]。臨床研究指出，RDS發生會導致新生兒血液中SP-A和CC-16水平異常升高，且雖病情加重而增加[19]。本研究觀察顯示，輔助通氣48 h后雙水平組SP-A、HMGB-1、CC-16水平明顯低于間歇組(均P<0.05)。提示相較于NIPPV，BiPAP能更好的改善機體缺血、缺氧、炎癥、氧化應激等所致肺損傷，這可能也是患兒肺力學功能改善優于間歇組的重要原因之一。

氧化應激反應是指各種內外源性刺激下，機體氧自由基等活性分子形成過多，導致體內氧化/抗氧化作用失衡，從而誘發組織損傷。NRDS發作為一種內源性刺激，會導致機體抗氧化能力下降，氧化作用增強，造成肺臟組織的氧化應激性損傷[20]；同時，無創輔助通氣是一把雙刃劍，在為患兒提供氧和壓力性通氣的同時，容易使機體產生高活性氧，導致機體氧化作用增強，從而導致機體肺組織的進步一損傷。T-AOC、GSH-Px、MDA和NO均是臨床研究較多的氧化應激反應指標。本研究經輔助通氣治療后，雙水平組患兒血清T-AOC、GSH-Px水平明顯高于間歇組，MDA和NO水平低于間歇組，48 h內呼吸暫停次數明顯減少，氧暴露時間和總住院時間明顯縮短(均P<0.05)，但兩組并發癥發生率相似。表明BiPAP可通過為患兒提供雙水平持續正壓通氣，可增強機體抗氧化作用，抑制氧自由基形成和脂質過氧化反應，降低疾病進展和輔助通氣對肺臟組織的氧化應激性損傷，增強肺力學功能，減少患兒氧暴露時間，加速患兒康復進程，且具有良好安全性。

綜上所述，與NIPPV相比，BiPAP能更好的改善NRDS患兒肺功能，抑制機體氧化應激反應，降低肺損傷，促進患兒康復，且安全性良好。