我國生物醫藥行業邁入創新發展新賽道

潘鋒

由中國醫學科學院主辦的首屆中國藥學事業發展大會日前以“線上+線下”方式在北京舉行。大會以“同思共促中國藥學事業大發展”為主題，多位與會院士、專家圍繞“十四五”時期我國醫藥事業發展目標，聚焦保障人民生命健康，多角度、全方位共話我國藥學事業發展的動力與未來。中國工程院副院長、中國醫學科學院/北京協和醫學院院長王辰院士指出，藥學事業具有學科交叉、知識密集、需求巨大、經濟相關、跨界交融、社會關注等特征，大會為各界提供了共議共商共促中國藥學事業發展的平臺。中國科學院院士、中國科學院上海藥物研究所陳凱先研究員在題為《我國生物醫藥創新發展的回顧與展望》的大會報告中，介紹了近年來我國生物醫藥蓬勃發展所取得的令人鼓舞的成績，展望了新藥創制的未來發展方向。

生命科學發展的五大趨勢

陳凱先院士在報告中首先介紹了生命科學發展的總體趨勢。第一個趨勢是生命科學正在經歷第三次革命即學科匯聚。第二個趨勢是生命科學進入大數據時代，“生命數字化”將對未來生命科學發展產生廣泛而深刻的影響。第三個趨勢是技術革新讓人類對生命的認識更加全面、精確、定量，生命科學逐漸走向成熟。

第四個趨勢是工程化改造多點突破，利用能力進一步提高。再生醫學領域，干細胞用于治療糖尿病和修復子宮內膜;合成生物學領域，利用 XNA 合成制備了XNAzymes，實現人工合成酵母染色體;人工智能領域，控制記憶與正面或負面情感相關聯，IBM 研發出了模擬人腦的芯片;3 D 打印心臟、血管、軟骨等正在越來越多地用于臨床。

第五個趨勢是成果轉化進程不斷加速。HIV、神經退行性疾病、腫瘤等重大疾病的致病機制不斷被闡明;個性化藥物、基因藥物、免疫療法提供了更多的新藥和治療方式;健康管理促進了醫療器械、移動醫療、可穿戴設備的快速發展，預示著“大健康、大產業”的到來;現代育種呈現規模化和高通量趨勢，呈現工廠化趨勢，呈現信息化趨勢;生態環境保護在生物多樣性、全球氣候變化、恢復生態學方面成為主要關注點。

生物醫藥創新的前沿與熱點

陳凱先院士說，當前生物醫藥科技創新呈現多個前沿和研發熱點，包括精準醫學和個性化藥物開發、生物大數據與人工智能、腫瘤免疫療法、CAR-T 細胞治療技術、新藥發現的新策略和新技術等。

陳凱先院士認為，個性化藥物是實踐精準醫學的重要保證。他說，據 PMC 統計，2014—2018年間，FDA 共批準了69個個性化藥物。同時，這5年期間，FDA 批準的腫瘤個性化藥物數量顯著增加，占個性化藥物總數的46%，涉及18種適應證。伴隨診斷是精準醫療的一部分，也是個性化藥物合理使用的基礎，截至2019年4月3日 FDA 共批準了36種體外伴隨診斷產品。20世紀90年代，蛋白激酶靶標的發現開創了腫瘤分子靶向治療的新篇章。

癌癥免疫療法是近年來研究最為火熱的生物技術之一。嵌合抗原受體 T 細胞免疫療法即 CAR-T 細胞治療技術是一種全新的免疫治療方法，CAR-T 細胞又被譽為“活的藥物”，CAR-T 細胞治療技術已在臨床上得到了多個成功的應用案例。

陳凱先院士指出，目前全球抗腫瘤免疫細胞療法備受關注， CAR-T 療法是當前最常見的細胞療法，CD19依舊是細胞療法的最大熱門靶點，細胞療法對實體腫瘤的作用依舊有限。全球范圍內現在共有1011款已獲批或正在研發中的細胞療法，其中 CAR-T 療法超過了50%，其余療法為 TCR-T 細胞療法等。目前，共有142款細胞療法針對的是 CD19靶點，其中有130款是 CAR-T 療法。2020年上半年中國的復星凱特和藥明巨諾成為我國最先進入 CAR-T 產品新藥上市申請的企業，2021年6月和9月兩個產品分別獲批上市。

新藥發現的新策略和新技術

陳凱先院士介紹說，當代科技發展為新藥研究帶來了新機遇新挑戰，基因治療、細胞免疫、表觀遺傳、干細胞等基礎研究的突破，疾病發生發展機制、致病基因及新靶點的發現引領著創新前沿，轉化醫學和精準醫學的需求推動了研發模式的轉變，學科交融促進了高新技術的變革。隨著技術的發展和基礎研究的不斷深入，近年來涌現出了一些發現新藥的新策略和新技術，如基于大數據和人工智能（AI）的精準藥物設計和應用、分子膠水等。

陳凱先院士認為，當今時代基于大數據和人工智能的藥物設計技術是藥物開發最熱門的新領域之一，使用人工智能驅動模型，人工智能結合大數據的精準藥物設計將成為創新藥物研發和精準醫療的重要發展方向。AI 算法可能有助于改善困擾制藥行業臨床研究失敗率高的這一最大問題，激發制藥界對 AI 的興趣。同時，原創新藥研究面臨大數據的挑戰，一方面新藥研發新實驗技術快速發展，這些技術包括表觀遺傳組、順反組，高通量篩選， DNA 編碼庫，冷凍電鏡技術等;另一方面，新技術應用產生的海??? 量數據有待挖掘利用。人工智能技術的突破使得解讀大數據變得可行，如可以通過深度神經網絡識別皮膚癌，通過機器學習挖掘未公開和失敗的實驗記錄來設計新的合成路線。

陳凱先院士介紹，蛋白質折疊在生物體內是一個快速發生的過程，但是在體外的計算模擬方面卻是一個復雜而極具挑戰的問題，被列為21世紀生物物理學的重要課題之一。谷歌開發的通過深度學習確定蛋白質3D 結構的程序將極大地改變生物學研究模式，AI+計算模擬有望重塑行業，基于大數據和人工智能的精準藥物設計，為推動創新藥研發提供了機遇。中國科學院上海藥物研究所與EIHealth合作開發的iPhord算法，可以從蛋白質一級序列預測3D 結構。麥肯錫公司在人工智能領域2018年十大發展趨勢預測中提到，通過 AI 技術可以快速、低成本地獲得新型藥物和治療方法，其優勢是縮短了研發時間，提高了研發效率，控制了研發成本，國際大制藥企業正在紛紛布局 AI 驅動的藥物研發技術。人工智能藥物發現概念已得到驗證，如 Deep Genomics 利用 AI 找到了新藥靶點和候選藥物，正在準備申報 IND，預計兩年內進入臨床;Exscientia與 GSK 的 AI 合作達到里程碑，Exscientia交付了靶向 COPD 治療新通路的高活性且具有體內藥效的候選化合物，已測試5輪共85個化合物。

新藥重大品種研發成果顯著

陳凱先院士介紹，我國新藥研發發展迅速。在新藥研發申請方面，2020年 CDE 受理國產Ⅰ類新藥注冊申請828件，其中臨床申請781件，較2019年增長55%，獲得批準727件，較上年增長114%;上市申請43件，較2019年增長72%。在數量方面，2008—2018年，我國批準41個國產Ⅰ類創新藥;2019年批準的國產Ⅰ類創新藥包括化學藥7個，生物藥2個，疫苗3個;2020年批準的國產Ⅰ類創新藥包括化學藥13個，生物藥1個，疫苗1個;2021年批準的國產Ⅰ類創新藥包括化學藥19個，生物藥7個，疫苗1個，細胞治療2個;2021年批準了12個中藥新藥。

陳凱先院士說，我國新藥創新品種不斷涌現。恒瑞醫藥研發的治療晚期胃癌阿帕替尼，是全球首個在晚期胃癌被證實安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物和唯一的口服制劑，可顯著延長晚期胃癌患者生存期;藥價僅為國外同類藥價的20%，大幅減輕了患者負擔。國內藥企成功研發了一系列癌癥治療的新藥，具有高效、低毒、適合聯合用藥的優勢。隨著我國研發的多款 PD-1單抗的獲批上市，極大地縮短了與國外同類藥的差距，推動國內腫瘤治療步入免疫治療時代。此外，多個我國本土藥企原研新藥獲 FDA 批準上市，有些藥物先在美國上市，然后才在中國上市。

另據《2020年度中國抗腫瘤新藥臨床研究的現狀總結》報告顯示，免疫檢查點抑制劑是當前抗腫瘤藥物研發中最擁擠的賽道。全球有超過4000個 PD-（L）1單抗臨床試驗。而國內有150家企業布局免疫檢查點抑制劑，超過70個 PD-1/PD-L1抑制劑相關品種正在中國處于研發/獲批階段。這類產品除非開發出新的適應證，否則想得到美國 FDA 批準是比較困難的。

創新能力和水平不斷提高

陳凱先院士介紹，新藥創制所取得的豐碩成果，極大地帶動了我國生物醫藥產業的發展。我國醫藥產業快速發展，2018年醫藥工業實現主營業務收入同比增長12.69%，高于全國工業整體增速4.19個百分點。企業成為創新主體，國家重大新藥創制專項支持課題，企業承擔比例由“十一五”的34.9%增長到目前的64.1%，部分企業研發水平接近國際先進水平。科研投入大幅增加，287家醫藥上市公司研發投入合計223億元，多家創新藥企融資超過10億元。醫藥產業結構發生改變，骨干企業勢頭強勁，2017年4家上市藥企市值超過千億，生物技術藥物企業發展迅猛。蓬勃發展的生物醫藥產業有力帶動了區域經濟發展，地方龍頭藥企的發展帶動形成了多個產業集群。

陳凱先院士說，近年來國內藥企重金投入研發，與國際水平差距逐漸縮小。研發層次不斷提高，靶點緊隨國際潮流，2016—2020年全球銷量最佳的抗癌藥物國內企業均已有布局。

美國和中國作為細胞治療研發的“領頭羊”，分別有344個和203個在研產品，共計占全球細胞治療份額的73%。自2017年 NMPA 頒布《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》后，中國細胞治療研發步入正軌，中國 CAR-T 療法臨床試驗數量躍居全球第一。

隨著國產小分子靶向藥的陸續上市，打破了進口靶向藥對國內市場的壟斷，必將重構國內市場格局。我國生物類似物迅速發展，多個國產單克隆抗體生物類似物的上市將極大地改善國內由于原研藥物價格過高而導致患者負擔過重的情況，有力改善患者經濟負擔。盡管單抗藥物開發靶點集中度較高，但仍有不少創新藥涌現，新靶點單抗藥物多數仍處于早期臨床或臨床前開發階段。“2.0版”PD-1/ PD-L1我國企業緊跟國際前沿，少量產品臨床在研，多數仍處于早期開發階段。目前國內共計有40多個雙抗項目在研，靶點布局相對較廣泛;國內抗體藥物偶聯物開發仍處于起步階段，有少量新靶點在研或進入臨床早期階段。

中國創新藥優異臨床數據亮相國際醫學大會，國產 PD-1/ PD-L1集體亮相2019ASCO 年會，“中國聲音”向全世界展示來自中國的創新成果。由于海外臨床申請流程相對簡單和成熟，從提交申請到獲批的時間大大縮短，并且 NMPA 認可境外臨床研究數據，進一步縮短了臨床開發周期。本土創新藥競相選擇在境外開展臨床研究，部分創新藥進入海外臨床Ⅲ期研究，其中某些新藥已獲批上市。麥肯錫咨詢報告顯示，2018年，中國對全球醫藥研發的貢獻上升到4%～8%，已跨入第二梯隊;2020年2月，中國醫藥創新在研管線和上市新藥的數量指標上，位居全球“第二梯隊”前列;中國新藥研發與世界的距離縮短，中國研發的新藥得到美國 FDA 認可。陳凱先院士談到，我國新藥創新的格局發生了巨大變化。一方面，企業創新能力增強，逐步成為技術創新主體。從被動接受研發單位的新藥證書到已具備模仿創新的基本能力。在國家重大專項中，企業承擔的國撥經費比重大幅上升，從28.1%提高至53.6%;在國家重大專項的引領下，企業投入的新藥研發模式逐漸形成，例如，2015年行業規模以上企業投入的研發費用約450億元，是2010年投入的4倍;國家重大專項帶動了一大批創新型企業快速成長。另一方面，新興生物醫藥公司成為創新藥開發的新生力量，海歸學者創新創業正在發揮重要作用。國內新興生物醫藥公司擁有強大的技術實力，產品線覆蓋新型和極具前景的靶點，團隊核心人物具有豐富的新藥研發經驗，新興生物醫藥公司擁有2018年獲批藥物近三分之二的藥物專利，占據了70%在研藥物的研發管線。

陳凱先院士指出，我國藥物研究和產業發展正進入創新跨越新階段，但創新藥物研發還存在諸多瓶頸和短板，要面向世界科技前沿、面向經濟主戰場、面向國家重大需求、面向人民生命健康，進一步完善我國藥物創新體系的定位和布局;加強基礎研究，主動對接科技前沿新突破，開拓新藥研究和產業發展新方向;要加強多學科、多種技術方法的交匯融合與綜合集成;要關注國際前沿熱點，發揮我國特色優勢;要加強應對重大突發公共衛生事件的藥物研發攻關，實現從生物醫藥產業大國向產業強國的新跨越。（封面圖為中國科學院院士、中國科學院上海藥物研究所陳凱先研究員）