癲癇患者伴發情感障礙的研究進展

陳圓 陳光輝

[摘要]癲癇作為常見神經系統疾病，在我國具有高發病率、高致殘率及高病死率的特點。50%的癲癇患者有輕度以上的情感障礙。未加干預的情感障礙可能成為患者生活質量降低甚至自殺的高危因素。本研究將從原發病癲癇及其癲癇伴發情感障礙的可能機制、危險因素、治療方案的研究進展進行綜述。

[關鍵詞]癲癇;抑郁;焦慮;發病率

[中圖分類號] R742.1;R749.4? [文獻標識碼] A?? [文章編號]2095-0616（2022）09-0066-04

Research progress of affective disorder in patients with epilepsy

CHEN? Yuan??? CHEN? Guanghui

Department of Neurology， the Shiyan Renmin Hospital， Hubei University of Medicine， Hubei， Shiyan 442000， China [Abstract] As a common neurological disease， epilepsy has the characteristics of high incidence， high disability rate and high mortality rate in our country.50% of people with epilepsy have more than mild affective disorder. Unintervened affective disorder may be a high risk factor for patients with reduced quality of life or even suicide. This article reviews the research progress on the possible mechanism， risk factors and treatment of primary epilepsy and its associated affective disorder.

[Key words] Epilepsy; Depression; Anxiety; Incidence

癲癇是一種反復發作的慢性神經系統疾病。流行病學顯示，中國約有960萬人患有癲癇，每年約有40萬新發病例[1-2]。50%以上的患者有輕度以上的情緒障礙[3]，主要表現為焦慮、抑郁。隨著現代醫學模式的轉變，社會心理因素在癲癇的發生與治療中受到重視，本文旨在總結癲癇伴發情感障礙的研究進展，為今后臨床醫師對患者進行有效心理干預提供參考。1癲癇發病機制及治療

癲癇是一種神經元高度同步化異常放電所致的綜合征。癲癇癥狀發作形式不一，大多患者發作時有失神、肌肉僵直，二便失禁等癥狀。目前，我國用于治療癲癇的藥物多為乙酰脲類、巴比妥類及亞胺芪類。許多患者需終身服藥。在服藥時，需注意抗癲癇藥物引發認知功能障礙及中樞系統副作用，如嗜睡、淡漠。準確判斷發作類型是控制癲癇及判斷預后的先決條件。癲癇發病機制目前尚未清楚，目前以下學說獲得較廣泛認可。

1.1神經遞質學說

神經遞質學說目前為癲癇發病的主流學說。γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid， GABA）[4]是中樞神經系統的主要抑制性神經遞質，主要分布于黑質、蒼白球和下丘腦。與 GABA 作用相反，谷

氨酸（glutamate， Glu）作為興奮性神經遞質，在大腦正常運行發揮重要作用。GABA 與 Glu 不平衡被認為是癲癇發作的主要機制之一，GABA 能神經和 Glu 能神經傳遞目前已成為控制癲癇的重要靶點[5]。

1.2海馬硬化

癲癇患者解剖常見海馬硬化。因此，海馬硬化也被視為高癇性損害。在癇性發作動物和人的海馬區，可出現神經元不同程度脫失以及反應性膠質細胞增生，同時伴隨顆粒細胞分布異常和苔蘚纖維出芽[6]及異位門區顆粒細胞層彌散及細胞棘樹突出現，新生顆粒細胞與鄰近細胞間建立異常聯系，異常解剖提高細胞興奮性增加了癲癇易感性[7]。

1.3線粒體異常

由線粒體 DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）突變導致線粒體功能障礙引起的癲癇統稱為線粒體相關性癲癇[8]。其表現多種多樣[9]。線粒體相關癲癇常表現為藥物難治性。目前常用抗癲藥常具有線粒體毒性，應避免使用線粒體毒性大藥物，當懷疑患者為線粒體相關癲癇時，應采用加巴噴丁、左乙拉西坦、拉莫三嗪等低線粒體毒性藥物。

1.4免疫因素

炎癥反應在癲癇發生中起重要作用，神經炎癥可直接影響腦神經血管和神經膠質細胞功能，全身炎癥可直接作用于血腦屏障，其損傷致使腦電解質失調，主要表現為細胞外鉀的增加，高濃度鉀可觸發神經生理學改變[10]。

2癲癇與情感障礙

在我國，癲癇患者病死率為3～8/10萬人，死亡原因主要為癲癇持續狀態、并發癥致死及自殺[11]，國外一項調查顯示，約有11.5%的癲癇患者存有自殺行為，自殺率為普通人的10倍[12]。患者出現高病死率的危險因素常為合并情緒障礙。癲癇伴發情感障礙不僅影響生活質量，更危害生命健康。對此類患者應盡早干預，提高患者的生活質量、降低病死率。

2.1機制

國內外研究發現神經遞質、反復慢性炎性因子刺激、癲癇病灶、解剖學變異均參與癲癇合并情緒障礙的發生發展。

2.1.1五羥色胺的分泌及海馬體癲癇反復發作可導致促炎因子升高，進入血腦屏障，進一步使下丘腦-垂體-腎上腺軸亢進，HPA 軸失調影響中縫-海馬通路五羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）能系統和去甲腎上腺素遞質系統，通過減少5-HT 轉運體和降低5-HTl 受體的敏感性導致抑郁[13]，而去甲腎上腺素系統也是參與情感的神經遞質;持續高含量激素使海馬神經元嚴重壞死，發生空泡化變性，影響其心境調節的功能[14]。高糖皮質醇與抑郁癥相關，研究者利用 RU486阻斷長期誘發癲癇的小鼠模型糖皮質激素受體，其發作的頻率較前減少[15]，其抑郁癥狀也減輕，有望恢復野生小鼠特征[16-17]。? 2.1.2 GABA 及 Glu 的含量難治性癲癇的一種類型為局灶性皮質發育不良（focal cortical dysplasia， FCD），FCD 是由神經元異常遷移引起的新皮質畸形，可引起早期耐藥癲癇。Gong 等[18]研究發現，FCD 病灶區較正常區域 GABA 水平升高，提示 GABA 可能在 FCD 所致癲癇發病中起作用。患者和健康者比較，谷氨酸-谷氨酰胺循環速度慢，導致谷氨酰胺減少，Glu 含量增加。廖繼武等[19]對抑郁癥急性發作人群進行血清、腦脊液中 GABA、Glu 采集，結果支持抑郁癥發作期興奮性神經元功能增強而抑制性神經元功能減退這一假說，抑郁癥患者血漿、腦脊液中 Glu 水平明顯增高，GABA 水平降低，與情緒障礙的嚴重程度相關。這證明 GABA 及 Glu 的含量在癲癇及抑郁共病起重要作用，并有望作為治療癲癇合并情緒障礙切入點。

2.1.3癲癇原發灶癲癇病灶與神經精神癥狀相關。顳葉關乎人的記憶、情緒等高級精神神經運動，因此，顳葉癲癇（tem-poral lobe epilepsy， TLE）患者極易出現抑郁障礙[20-21]。郭馨文等[22]收集 TLE 患者腦電圖發現患者發作間歇期腦電功率值的變異性越大，越有可能出現抑郁、焦慮，為癲癇共病抑郁障礙提供神經電生理證據。TLE 患者藥物控制不佳易發展為耐藥性癲癇。張淑敏等[23]利用氯化鋰-毛果蕓香堿制備癲癇小鼠模型可模擬人類 TLE 的神經病變與行為學改變。與藥敏組相比，耐藥組小鼠認知功能減退并易出現躁動、抑郁等情緒，進一步提示耐藥性癲癇可使認知功能受損，發生情感障礙的可能性變大。

3癲癇伴發情緒障礙有多重危險因素

3.1年齡

癲癇對各年齡段患者均造成負性影響。兒童癲癇伴發情感障礙的影響主要在于其人際交往及社會認知能力[24]，有研究利用采用眼基礎情緒識別任務（EBEDT）系統對患有癲癇伴中央顳區棘波的兒童進行監測。結果顯示，在良性癲癇病發作時患兒存在情緒功能障礙，主要表現為悲傷、恐懼和厭惡，癲癇得到控制后，情緒障礙可逆性緩解[25]。家長的負面情緒可將負面情緒從行為傳達給患兒[26]。老年人癲癇發病率高且常合并心腦血管疾病，也成為并發情感障礙的高危群體，11%的老年患者有自殺行為[27]。研究顯示，老年患者情感障礙的嚴重程度與神經系統并發癥相關，有并發癥的老年人即使正規用藥，癲癇得到控制，但仍難以擺脫情緒障礙[28]。

3.2性別

癲癇男女發病率均等，但女性癲癇（women with epilepsy， WWE）伴發情感障礙概率較高，又以育齡期女性為主，這與其生理特點相關，癲癇及抗癲癇藥物均可引起下丘腦-垂體-卵巢軸系統異常，使癲癇女性更易患多囊卵巢綜合征、高雄激素血癥、性功能障礙等生殖內分泌疾病[29]。育齡期女性承擔生育任務，苯妥英鈉等藥物對胎兒發育有致畸作用[30]，限制孕期癲癇藥物的使用，有研究對育齡期癲癇女性情況分析得出女性癲癇患者共患焦慮、抑郁的獨立因素為其擔憂病情影響家庭關系、癲癇發作頻率[31]。WWE 常采取自責、退避消極方式應對社會壓力，是導致出現情緒障礙的主要原因[32]。 WWE 作為特殊群體，需優生優育專家在孕產期指導，更需要強大的家庭、社會支持。

4治療

控制癲癇是治療癲癇患者情感障礙的基礎治療。治療癲癇盡量選擇相互作用小的藥物，遵循小劑量起始、緩慢加藥，達到最小維持劑量的原則。抗癇藥常見副作用為對中樞系統的抑制，常表現為鎮靜、焦慮或行為異常。使用苯巴比妥的癲癇兒童可出現認知功能障礙，表現為語言表達及操作智力評分下降，記憶及警覺性降低。在控制癲癇的基礎上，合理使用抗焦慮、抑郁藥物，配合社會心理治療，可改善患者預后。

4.1抗抑郁藥物

抗抑郁的藥物種類繁多，傳統藥物主要包括單胺氧化酶抑制劑（MADIs）、三環類抗抑郁藥物（TCAs），現代常用的藥物為5-HT 再攝取抑制劑（SSRIs）、特異性5-HT、 NE 再攝取抑制劑（NSSA）[33-34]。2008年美國癲癇學會專家共識[35]就癲癇合并抑郁情感障礙指出，首選 SSRIs、 NSSA 單藥作為一線用藥，若單一 SSRIs 效果不佳，建議加用同類藥物或文拉法辛、米氮平控制。

4.2物理治療

癲癇合并情感障礙最常用的物理療法為迷走神經刺激術，該治療方式除治療難治性癲癇，還可通過低頻脈沖刺激迷走神經影響神經遞質釋放[36-37]，但其起效時間達數月，適用于慢性抑郁障礙患者。在癲癇合并躁狂發作時，電休克治療（electroconvulsive therapy，ECT）可通過誘發大腦皮層放電治療迅速緩解癥狀，各年齡段均可使用 ECT 治療躁狂發作，具有不良反應輕微、控制癥狀快的特點[38]。

4.3認知行為療法

認知行為療法（cognitive behavior therapy， CBT）由美國心理學家 Beck 于1976年首次提出，其作為短程心理療法，在情緒障礙治療中起重要作用。CBT 中的團體認知行為療法目前也在臨床廣泛實施，醫生可以組織患者進行團體認知會[39]。團體認知療法治療具有整體性、積極性、指導性的意義，病患在團體中進一步體會到歸屬感，從而實現減輕病恥感、自卑和抑郁的目的[40]。

4.4社會支持治療

根深蒂固的偏見極大地影響癲癇患者的社會生活。社會支持可使患者更樂觀地面對生活。不同年齡段的患者社會需求不同。對青少年而言，社會支持治療不僅需要家庭努力，還需要學校支持，克服學習困難[41-42]。對于成年患者而言，家庭責任、生活品質是其主要心理負擔。幼年癲癇發作影響患者完成學業，所以大多患者為低學歷人群。成年后，原發病及低學歷致就業率偏低[43]，利用社會支持，幫助患者就業、婚戀是有必要的[44]。

5結語

癲癇是我國常見的慢性病。漫長的病程可使患者情緒障礙，嚴重影響患者生存質量。情感障礙亦可加重癲癇病情。如何控制癲癇合并各類情緒障礙已經成為社會不可忽略的問題，臨床醫生對患者的情緒障礙應做到早發現、早干預，除了積極控制原發病，還應當利用抗抑郁焦慮藥物、各種認知療法引導患者，爭取更多社會支持，關注癲癇患者生存環境，提高其生活質量。

[參考文獻]

[1] Lin Yicong，Hu Shimin，Hao Xueya，et al.Epilepsycenters in China： Current status and ways forward[J]. Epilepsia，2021，62（11）：2640-2650.

[2] Zheng Guoxian，Li Futao，Chen Yongmin，et al.Anepidemiological survey of epilepsy in tropical rural areas of China[J].Epilepsia Open，2021（6）：323-330.

[3]黃波，李春.癲癇伴情緒障礙者相關影響因素分析[J].中國當代醫藥，2017，24（10）：56-58，61.

[4]周洪莉，張祚，周吉銀.GABA 能神經系統與神經退行性病變的研究進展[J].中國實用神經疾病雜志，2019，22（1）：86-92.

[5]曾春梅，雷丹青，孫蘭鳳，等.致癇大鼠海馬谷氨酸及γ-氨基丁酸在癇性發作后含量變化規律[J].南京醫科大學學報（自然科學版），2019，39（11）：1571-1574，1588.

[6]秦兵，廖衛平，臼井直敬，等.癲癇：全球重點防治的神經精神疾病[J].實用醫學雜志，2012，28（13）：2109-2111.

[7]王玨，吳俞瑩，張新化.海馬突觸可塑性與神經系統相關疾病關系的研究進展[J].神經解剖學雜志，2019，35（5）：557-560.

[8] Finsterer J，MahjoubZS.Mitochondrial epilepsy inpediatric? and adult patients[J].Acta Neurol Scand，2013，128（3）：141-152.

[9]韓蕭迪，方方.兒童線粒體相關性癲癇研究進展[J].中國實用兒科雜志，2020，35（10）：805-811.

[10] 張伊佳，秦炯.免疫炎癥因素在癲癇中的作用機制[J].中國免疫學雜志，2019，35（8）：1024-1026.

[11] 周永，劉民，梁萬年.癲癇流行病學研究進展[J].中華流行病學雜志，2007，28（1）：92-94.

[12] 王瑩瑩，王洪偉，趙艷玲，等.情緒健康及生活質量與癲癇患者自殺的關系[J].中國健康心理學雜志，2018，26（4）：493-496.

[13] 蔡倫.癲癇相關性抑郁的炎癥機制研究進展[J].重慶醫學，2016，45（33）：4716-4718.

[14] Deidda Gabriele，Crunelli Vincenzo，Di GiovanniGiuseppe.5-HT/GABA interaction in epilepsy[J]. Progress in Brain Research，2021（259）：265-286.

[15] Andrew Hooper，RumzahParacha，Jamie Maguire.Seizure-induced activation of the HPA axis increases seizure frequency and comorbid depression-like behaviors[J].Epilepsy & Behavior，2018（78）：124-133

[16] 王璐璐.癲癇誘發情緒障礙的神經環路機制研究[D].深圳：中國科學院大學（中國科學院深圳先進技術研究院），2020：152.

[17] SarloGabriell e L，Holt on? Kat hlee n F . Brai nconcentrations of glutamate and GABA in human epilepsy： A review[J].Seizure：European Journal of Epilepsy，2021（91）：223-227.

[18] Gong Tao，Liu Yubo，Chen Yufan，et al.Focalcorticarldysplasia in epilepsy is associated with GABA increase[J]. NeuroImage Clinical，2021（31）：102763.

[19] 廖繼武，王絲絲，楊海華，等.抑郁癥患者的血清谷氨酸及γ-氨基丁酸系統水平[J].中國心理衛生雜志，2020，34（2）：87-91.

[20] Hennion，W . Szurhaj，E . Skrobala，J，et al .Experiences of self-conscious emotions in temporal lobe epilepsy[J].Epilepsy & Behavior，2019（90）：1-6.

[21] 崔東清.成人癲癇患者合并抑郁焦慮的臨床特點及其發生機制的研究[D].濟南：山東大學，2021：69.

[22] 郭馨文，曹香燚，胡湘蜀，等.顳葉癲癇患者發作間歇期腦電圖與抑郁癥狀的相關性分析[J].國際精神病學雜志，2021，48（3）：423-427.

[23] 張淑敏，石涌霏，王麗琨，等.耐藥性顳葉癲癇大鼠認知和焦慮及抑郁行為學變化及意義[J].中國神經免疫學和神經病學雜志，2021，28（5）：403-406，420.

[24] 黃婷婷，姚寶珍，朱恒博，等.癲癇兒童行為問題及情緒障礙研究[J].武漢大學學報（醫學版），2018，39（2）：184-188.

[25] Wu Lulu，Yang Xinyu，Zhang Kaili，et al.Impairmentof eye emotion discrimination in benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes： A neuropsychological study[J]. Brain and Behavior，2021，11（6）：e02154.

[26] 陳倩.兒童癲癇共患雙向情感障礙[J].中國實用兒科雜志，2017，32（4）：262-266.

[27] Kazeem Ayanda，Dauda Sulyman.The predictors ofpsychiatric disorders among people living with epilepsy as seen in a Nigerian Tertiary Health Institution[J]. Nigerian Medical Journal，2016，57（1）：24-30.

[28] 鄭嫻，王志敏，陳金瑩，等.正規抗癲癇治療與老年癲癇患者抑郁情緒的相關性研究[J].中華老年心腦血管病雜志，2016，18（8）：795-798.

[29] 額日登娜希，劉獻增.癲癇及抗癲癇藥物對育齡期女性患者生殖內分泌的影響[J].癲癇雜志，2018，4（1）：44-48.

[30] 常琦，任明山，吳元波.抗癲癇藥物的致畸作用[J].中國神經免疫學和神經病學雜志，2016，23（1）：55-58.

[31] 李曉裔，邵西倉，吳云，等.女性癲癇患者焦慮、抑郁和失眠發病率及相關因素分析[J].臨床神經病學雜志，2018，31（1）：1-5.

[32] 阮石爽，常紅.成年女性癲癇患者生活質量影響因素研究進展[J].北京醫學，2020，42（2）：159-161.

[33] 高貴元，黃捷，劉丹，等.抑郁癥的發病機制及抗抑郁藥物的研究進展[J].中國醫藥導報，2021，18（1）：52-55，70.

[34] 傅蓉，李鳴，楊紫茜，等.癲癇伴發抑郁的研究進展[J].中風與神經疾病雜志，2019，36（10）：955-957.

[35] John J Barry， Alan B Ettinger，Peggy Friel， et al.Consensus statement： the evaluation and treatment of people with epilepsy and affective disorders[J].Epilepsy and Behavior，2008（13）：1-29.

[36] 王天鵬，王冠宇，王小峰，等.迷走神經刺激術治療藥物難治性癲癇伴發抑郁的研究進展[J].中國神經精神疾病雜志，2017，43（9）：573-576.

[37] 阿卜力克木·阿卜杜杰力力.迷走神經刺激術對難治性癲癇及其并發抑郁癥的療效分析[D].烏魯木齊：新疆醫科大學，2021.

[38] 陳珊，盛建華.電休克治療躁狂發作的研究進展[J].中國神經精神疾病雜志，2020，46（7）：441-444.

[39] 羨一心，王莉，索軍芳，等.認知行為療法聯合奧卡西平對癲癇患兒認知功能及血清 BDNF、Hcy、 IGF-1水平的影響[J].中國合理用藥探索，2021，18（4）：85-90.

[39] 張步嶺，陳曉軼.團體認知行為干預對小兒癲癇患兒父母負性情緒及應對方式的影響[J].中國健康心理學雜志，2020，28（9）：1383-1386.

[40] 聶晶焱.團體認知行為治療在雙相情感障礙患者中的應用效果探討[J].中國實用醫藥，2021，16（25）：197-199.

[41] 劉玉明.癲癇患兒父母照顧負擔、社會支持和生活質量的相關性研究[D].長沙：湖南師范大學，2020：73.

[42] 孫簫音，靳利敏，張海峰，等.青少年癲癇患者對疾病進展恐懼的現狀及影響因素分析[J].國際精神病學雜志，2021，48（2）：343-347.

[43] 盧穎瑜，黃秉文，巫碧佳，等.成人癲癇合并抑郁癥患者的自殺風險評估[J].海南醫學，2016，27（3）：404-407.

[44] 張苗苗，趙江明，李潔，等.成人癲癇患者的生活品質與社會支持、焦慮抑郁狀況的相關性研究[J].癲癎與神經電生理學雜志，2020，29（2）：81-86.

（收稿日期：2021-11-11）