恩替卡韋聯(lián)合富馬酸替諾福韋治療活動性乙型肝炎肝硬化的效果分析

宣王益，陳喬，伍竹君，邱奕，胡耀元，陳宇，胡愛榮

慢性乙型病毒性肝炎（CHB）是臨床上常見的一種病毒性肝炎類型，患者受乙型肝炎病毒（HBV）感染，在病毒長期作用下，患者易發(fā)生乙型肝炎肝硬化[1]。抗病毒治療是臨床治療乙型肝炎肝硬化的主要手段，恩替卡韋、富馬酸替諾福韋均屬當前一線抗病毒藥物，初治患者多為單藥治療。本文擬探討恩替卡韋聯(lián)合富馬酸替諾福韋治療活動性乙型肝炎肝硬化的效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019 年1 月至2021 年3 月中國科學院大學寧波華美醫(yī)院及寧波市鎮(zhèn)海區(qū)中醫(yī)醫(yī)院收治的活動性乙型肝炎肝硬化患者100 例，納入標準：（1）經(jīng)癥狀觀察及實驗室檢查確診為活動性乙型肝炎肝硬化；（2）年齡≥18歲；（3）近6 個月未接受抗病毒治療；（4）神志保持清醒，配合治療。排除標準：（1）既往對本研究中所用藥物有過敏史者；（2）伴有意識障礙及精神障礙者；（3）合并嚴重腎功能不全者；（4）合并惡性腫瘤者；（5）合并糖尿病及高血壓者。研究獲得中國科學院大學寧波華美醫(yī)院及寧波市鎮(zhèn)海區(qū)中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，患者及家屬均簽署知情同意書。按照隨機數(shù)字表法將患者分為對照組與觀察組，各50 例。對照組男27 例，女23 例；年齡20 ～84 歲，平均（52.3±12.5）歲；病程為3 個月至2 年，平均（1.19±0.38）年。觀察組男29 例，女21例；年齡21 ～85 歲，平均（52.7±12.4）歲；病程為3個月至2年，平均（1.14±0.37）年。兩組患者年齡、性別比及病程差異均無統(tǒng)計學意義（均P ＞0.05），研究有可比性。

1.2 方法 對照組予口服恩替卡韋（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字：H20052237，規(guī)格：0.5 mg×7 s）治療，1次/d，0.5 mg/次，持續(xù)治療6 個月。觀察組予口服恩替卡韋及富馬酸替諾福韋二吡呋酯（晴眾，正大天晴藥業(yè)集團，國藥準字：H20173303，產(chǎn)品規(guī)格：300 mg×30 s）治療，恩替卡韋給藥方法與對照組一致；富馬酸替諾福韋口服，1 次/d，300mg/次，持續(xù)治療6 個月。

1.3 觀察指標 比較兩組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、乙型肝炎E抗原（HBeAg）轉(zhuǎn)陰率、肝功能指標、肝儲備功能評分、免疫功能指標（CD3+及CD4+/CD8+）、睡眠狀況指標、生活質(zhì)量評分及不良反應(yīng)發(fā)生率。

肝功能指標包括天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、血清膽汁酸（TBA）及總膽紅素（TBIL），其中AST及ALT采用酶聯(lián)免疫吸附法，TBA及TBIL 采用免疫比濁法檢測。肝儲備功能評分采用Child-Pugh 評分評估，睡眠狀況采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）量表評估[2]，生活質(zhì)量評分采用生活質(zhì)量評定簡表（WHOQOL-BREF）評估[3]。

1.4 統(tǒng)計方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0 軟件分析，計量資料采用均數(shù)±標準差表示，采用t 檢驗；計數(shù)資料采用2檢驗。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 HBV-DNA 及HBeAg 轉(zhuǎn)陰率比較

經(jīng)治療，對照組HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率62.00%（31/50），HBeAg 轉(zhuǎn)陰率26.00%（13/50）；觀察組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率80.00%%（40/50），HBeAg轉(zhuǎn)陰率46.00%（23/50）；觀察組HBV-DNA 及HBeAg 轉(zhuǎn)陰率均高于對照組（2=3.93、4.34、，均P ＜0.05）。

2.2 肝功能指標及Child-Pugh 評分比較 治療前，兩組ALT、AST、TBA、TBIL 及Child-Pugh 評分差異均無統(tǒng)計學意義（t≤1.02，均P ＞0.05）；治療后，兩組上述指標均較治療前降低（t≥2.67，均P ＜0.05），且觀察組均低于對照組（t≥2.33，均P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后肝功能指標及Child-Pugh 評分比較（ =50）

2.3 免疫功能指標比較 治療前，兩組CD3+及CD4+/CD8+差異均無統(tǒng)計學意義（t≤1.20，均P＞0.05）；治療后，兩組CD3+及CD4+/CD8+均增高（t≥4.25，均P ＜0.05），且觀察組均高于對照組（t≥3.69，均P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后免疫功能指標比較（ =50）

2.4 睡眠狀況指標比較 治療前，兩組入睡潛伏期、實際睡眠時長及PSQI評分差異均無統(tǒng)計學意義（t≤0.78，均P ＞0.05）；治療后，兩組入睡潛伏期均降低，實際睡眠時長均延長，PSQI評分均降低（t≥4.21，均P＜0.05），且觀察組入睡潛伏期更短，實際睡眠時更長，PSQI 評分更低（t≥3.07，均P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組睡眠狀況指標比較（ =50）

2.5 生活質(zhì)量評分比較 治療前，兩組生活質(zhì)量評分中4 項評分差異均無統(tǒng)計學意義（t≤0.86，均P ＞0.05）；治療后，兩組生活質(zhì)量評分均增高，且觀察組更高（t≥5.17，均P ＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后生活質(zhì)量評分比較（ =50） 分

2.6 不良反應(yīng)情況 觀察組發(fā)生腹脹2例，惡心1 例；對照組發(fā)生頭暈1 例，腹瀉1 例；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（2=0.21，P ＞0.05）。

3 討論

CHB 是我國常見的傳染性疾病[4-5]，發(fā)病后患者往往會出現(xiàn)惡心、乏力、腹痛及肝區(qū)疼痛等癥狀，其病程漫長，病情反復發(fā)作，患者需接受及時治療，以免病情繼續(xù)進展而導致肝功能損傷加重，發(fā)展為肝硬化[6]。

抗病毒治療是臨床上治療CHB 的主要手段，可對HBV-DNA 的復制進行有效抑制，達到控制病情的目的。由于乙型肝炎肝硬化的發(fā)生與HBV 感染密切相關(guān)，故針對乙型肝炎肝硬化也應(yīng)采用抗病毒藥物進行治療[7]。恩替卡韋及富馬酸替諾福韋均是臨床上治療CHB的常用抗病毒藥物，恩替卡韋是一種鳥嘌呤核苷酸類似物，已經(jīng)被《慢性乙肝肝炎防治指南》指定為治療乙型肝炎肝硬化的首選藥物之一。其可有效的抑制HBV 內(nèi)含有的三磷酸脫氧鳥嘌呤，從而削弱逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，并能起到減輕肝臟纖維化程度以及改善肝功能等作用[8]；它對HBV多聚酶的活性有促進作用，可產(chǎn)生前基因組中mRNA 的逆轉(zhuǎn)錄負鏈，形成HBV-DNA 正鏈[9]。

富馬酸替諾福韋是一種新型的核苷酸類似物，于2009 年首次被歐美批準用于治療CHB，可通過對血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶的活性進行抑制，阻斷HBV的復制，發(fā)揮抗病毒作用。由于富馬酸替諾福韋在臨床上的應(yīng)用范圍不夠廣泛，該藥物當前的耐藥風險相對較低，其抗病毒作用未受到影響，針對其耐藥性低這一點，臨床上常推薦將富馬酸替諾福韋應(yīng)用于拉米夫定、恩替卡韋等耐藥的CHB 患者中[10]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組HBV-DNA及HBeAg轉(zhuǎn)陰率均高于對照組（均P ＜0.05），肝功能指標及Child-Pugh 評分均低于對照組（均P ＜0.05），CD3+及CD4+/CD8+水平高于對照組（均P＜0.05），睡眠狀況指標好于對照組（均P ＜0.05），生活質(zhì)量評分均高于對照組（均P ＜0.05），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。這表明在恩替卡韋基礎(chǔ)上聯(lián)用富馬酸替諾福韋不會增加藥物不良反應(yīng)，安全可靠。

綜上所述，恩替卡韋聯(lián)合富馬酸替諾福韋治療活動性乙型肝炎肝硬化效果好，可改善患者肝功能，提升睡眠質(zhì)量及生活質(zhì)量水平，且安全性良好。