2 型糖尿病診療指南的變遷及指南實踐的思考與探索

毛洲宏

流行病學資料顯示，近幾十年來，我國糖尿病患病率上升迅速。1980 年全國14 省市30 萬人的流行病學調查顯示當時糖尿病的患病率為0.67%。2008 年中華醫學會糖尿病學分會組織的全國14 個省市糖尿病流行病學調查結果顯示，我國20 歲及以上成年人的糖尿病患病率為9.7%。2015—2017 年中華醫學會內分泌學分會在全國31 個省進行的甲狀腺、碘營養狀態和糖尿病的流行病學調查顯示，我國18 歲及以上人群糖尿病患病率為11.2%，再看國務院辦公廳印發的《中國防治慢性病中長期規劃（2017—2025 年）》中強調，至2025年，糖尿病患者管理人數將達到4000 萬人，糖尿病患者規范管理率需達到70%。而目前中國糖尿病患者的規范管理率及達標率都遠不盡人意，顯示我國糖尿病防治任務艱巨，防治能力和健康管理的水平亟待提高。

1 指南變遷

隨著糖尿病患者越來越多，對糖尿病的了解越來越多，認識也越來越深刻，所以臨床治療的規范性文件也在不斷出臺，從1989 年開始，糖尿病診療指南就在不斷的發展和完善中。1940 年美國糖尿病學會（ADA）成立，1989 年ADA 出版了第一個糖尿病指南，目前達到了每年更新一次的頻率。1965 年歐洲糖尿病研究協會（EASD）成立，2006 年ADA/EASD 共識正式發布，此后大約每3 年更新一次。美國臨床內分泌醫師學會（AACE）和中華醫學會糖尿病學分會（CDS）都在1991年成立，2002 年AACE/ACE 發布第一個指南，此后基本上也是每年進行更新，而CDS指南在2004 公布第一版，此后也是3 ～4 年更新一次的頻率。

從指南大的理念變遷來看，大致可以分為三個階段。第一階段為2008 年以前，當時的CDS 指南以強化降糖的指導思想為主線，強調早期達標的重要性，血糖控制目標比較嚴格，重點關注糖尿病高危人群的篩查，及早發現和監護，并對糖尿病及其并發癥的三級預防提出明確目標和措施。第二階段為2008—2018年，2008年因為ACCORD、ADVANCE及VADT等一系列研究的發布，提示一味的強化降糖并不能有效降低糖尿病患者大血管病變的風險，甚至在低血糖風險較高的人群中反而會增加心血管死亡的風險。所以CDS 指南修改了血糖控制目標，并逐漸強調綜合治療和心血管病變防治，制定了新的診治流程圖，將國內新上市的降糖藥物逐步納入指南，使高血糖治療流程與國際接軌，更充分反映治療的新進展。同時依據循證醫學進展和中國人群資料收集中國人群證據，使指南的體例更符合臨床指南的要求，并盡可能采用了國內最新的研究資料。第三階段為2018 年至今，2015 年的恩格列凈（EMPA-REG OUTCOME 研究）以及2016 年的利拉魯肽（LEADER研究）和司美格魯肽（SUSTAIN 研究）的CVOT 研究表明，SGLT-2和GLP-1 當中的某些品種在降糖的同時可以有效降低心血管主要不良終點事件的風險。所以2018 年開始歐美的指南在二甲雙胍聯合生活方式干預后，對于合并動脈粥樣硬化性心血管病（ASCVD）或心血管高風險人群以及合并慢性腎病或心力衰竭的2 型糖尿病患者，增加了一個優先推薦流程，對于合并上述三種情況的2 型糖尿病患者建議優先選擇目前已有心血管獲益循證證據的GLP-1 或SGLT-2，而且這種推薦與血糖控制水平無關。2022 ADA 指南更進一步建議合并上述三種情況的2 型糖尿病患者可以直接把已有相關心腎獲益循證證據的GLP-1 或SGLT-2直接作為一線用藥，甚至兩者連用。

2 現狀與反思

糖尿病的指南是在不斷發展和完善，但是國內外指南的更新完善似乎并未從根本上改變中國臨床醫生的診治水平，所以有必要去反思并且嘗試一些探索性的改變。

所謂指南，意指辨別正確方向的依據，為人們提供指導性資料或意見。比如進入景區的游覽指南，而指南中的臨床診療路徑圖就如游覽地圖，初衷應該是引導閱讀者準確判斷下一步方向和方位，但是現在的專科指南還是無法較好做到這一點。無論是中國的CDS指南還是美國的ADA 指南，哪怕基層醫生把指南診療路徑背得滾瓜爛熟，還是無法根據路徑制定出一個相對合理完美的方案來，這是一個很沮喪的問題。并非國內外指南循證證據不夠充分，編寫者不夠用心，而是路徑中平行推薦的治療路徑在臨床實際應用中有很大的使用疑問。基層醫生和非專科醫生如果沒有足夠的專業知識積累就無法充分利用治療路徑得到自己想要的。當然，足夠的知識和技能技巧的積累是必要的和必須的，但在逐漸積累的過程中有沒有比較簡單而且容易掌握的一些方法來較好解決眼前的需求呢，這是筆者一直在思考和探索的。

剛剛談到，CDS 指南和ADA 指南臨床路徑很大的一個問題就是平行推薦，而平行推薦的并列藥物有很多可供選擇，所以導致了實際選擇和應用的困擾。雖然指南早就強調糖尿病的個體化治療和以患者為中心的治療，但在路徑中大家反復看到的卻是以糖化血紅蛋白為中心的理念和策略。比如二甲雙胍聯合生活方式干預，如果糖化血紅蛋白不達標，平行推薦聯合一系列二線藥物（包括注射類降糖藥）；如果糖化血紅蛋白依然不達標，再平行推薦聯合一系列三線藥物。而所謂的平行推薦就是沒有優先推薦，但是如果從患者個體化的治療角度出發，每位患者應該有一個最優或較優方案，所以，如何找到一條相對個體化的優選路徑，是臨床醫生需要去努力的。很多專家指出指南是解決大概率的事件，精準醫療是解決小概率的事件，而臨床醫生需要努力去做的是用更合理的指南路徑去解決更多具體的、精細的臨床問題。

ADA指南從2018 年開始已經做了很大的改變，比如對糖尿病合并ASCVD 或心血管高危因素、糖尿病合并心力衰竭或慢性腎病患者有了優先推薦路徑，這種推薦指向具體而明確，應該優先選擇有相關獲益循證證據的GLP-1 或SGLT-2，而且這種推薦優先級別高于糖化血紅蛋白水平，甚至與糖化血紅蛋白控制水平無關。這樣的改變從2018 版ADA 指南到2022 ADA 指南均在不斷的完善中，并且還考慮到了低血糖風險高、減重需求迫切以及經濟較困難患者的具體情況，都做了相關優先推薦。2020 版CDS指南也做了一些類似的調整，目前的國內外新版糖尿病診療指南均有了很大的進步和改良，但還是不能很好解決臨床的很多具體問題，可操作性依然不夠好。再來看AACE 指南，這是一個比較專科化的指南，但總體來說與其他指南相比反而更簡單，可操作性更強。較早的AACE 指南版本就根據糖化血紅蛋白的基線水平分層來決定初始治療強度（也就是決定一開始該用幾個藥）的路徑，這其實已經很好的體現了早期聯合治療的理念，而且其路徑推薦也是根據獲益及相關循證證據級別來決定推薦順序的階梯式推薦，筆者認為這與其他指南的平行推薦相比優點明顯。

3 思考與探索—指導精準治療路在何方

3.1 從分型說起 很核心的問題，如何讓一個具有一定醫學基礎的臨床醫生根據臨床路徑制定出一個相對合理的優化降糖方案，這是指南制定者需要去思考和探索的。這里涉及到一個糖尿病分型的問題。目前國際上最通用的還是采用ADA（1997）和WHO（1999 年）的糖尿病病因學分型體系，根據病因學證據將糖尿病分為4 種類型，即1 型糖尿病（T1DM）、2 型糖尿病（T2DM）、特殊類型糖尿病和妊娠期糖尿病（GDM）。2019 年WHO 更新了糖尿病的分型診斷建議，旨在方便臨床初診與處理，在上述4 種類型的基礎上，將成人隱匿性自身免疫糖尿病（LADA）和酮癥傾向T2DM歸類為“混合型糖尿病”，并添加了“未分類糖尿病”，從而將糖尿病分為6 種類型。2022 年《糖尿病分型診斷中國專家共識》又建議根據病因將糖尿病分為1 型糖尿病、單基因糖尿病、繼發性糖尿病、GDM、未定型糖尿病和T2DM 共6 種類型。無論何種分型標準，T2DM、T1DM和GDM均是糖尿病臨床常見類型，其中T1DM和GDM 治療藥物相對選擇較單一，本文重點討論關于T2DM 的路徑選擇和臨床應用問題。

根據病因和病理生理特征的分型方式雖然精確、細致，但仍不能滿足當前糖尿病管理的需求，對臨床診治的指導意義和改善患者臨床結局的作用仍有局限性，無法精準指導治療。2018 年5 月Lancet 推出的糖尿病新分型方法，此分型根據谷氨酸脫羧酶抗體、診斷年齡、體質量指數（BMI）、糖化血紅蛋白、細胞功能和胰島素抵抗6 個變量分為嚴重自身免疫型（SAID）、嚴重胰島素缺乏型（SIDD）、嚴重胰島素抵抗型（SIRD）、輕度肥胖相關型（MOD）、輕度年齡相關型（MARD）。該分型方法指向明確，旨在精準指導診療，這恰恰是目前指南所欠缺的。2019 年紀立農教授團隊根據確診時的年齡、BMI、血糖水平、HOMA2-IR及HOMA2- 這5 個指標通過人工智能聚類方法，證實上述新分型方法在中國人群同樣適用。

3.2 五個重要指標 確診時的年齡、BMI、血糖水平、HOMA2-IR 及HOMA2- 這5 個指標中，在忙碌的門診工作及有限的診治時間里，能夠快速及時取得結果的是前三個指標，那么是否可以根據這三個簡單指標來快速制定相對合理優化的治療方案呢？首先，糖化血紅蛋白可以決定治療的強度，單藥或聯合（兩種還是三種），根據AACE指南，糖化血紅蛋白在6.5%～7.5%選擇單藥治療，如無禁忌證，一般二甲雙胍首選，如有糖尿病合并ASCVD 或心血管高危因素，糖尿病合并心力衰竭或慢性腎病，根據2022 ADA 指南，也可以直接選擇有相關獲益循證證據的GLP-1 或SGLT-2 作為一線藥物。糖化血紅蛋白在7.5%～9.0%一般需要兩藥聯用，第二個藥物可以是口服或注射類降糖藥。如果糖化血紅蛋白＞9.0%，宜選擇2 ～3 種降糖藥，如伴有明顯體質量下降，宜選用至少一種胰島素制劑。那么聯合用藥的時候到底選哪一個或哪一類藥物，這個時候就要考驗臨床醫生的基本功了。如果能給出相對簡單易學好用的指標和方法，就能比較好的幫助非專科醫生解決這個問題。這3 個簡單指標中的年齡可以作為血糖個體化控制目標的依據，一般來說，如果年齡較大，尤其是超過70 歲，糖化血紅蛋白的控制目標可以適當放寬，如＜7.5%即可。而較年輕者且治療方案較簡單，方案包含藥物低血糖風險較小，糖化血紅蛋白的控制目標就要盡量嚴格，至少應＜7.0%，如果可能，應＜6.5%甚至盡量向正常人群水平靠近；而大多數糖尿病患者目前＜7.0%依然是合理的目標。

3.3 核心指標BMI 胰島素是一種降糖激素，同時其又是一種能量合成激素，蛋白質和脂肪的合成離不開胰島素的參與，所以一般來說，超重或肥胖的糖尿病患者胰島素水平并不缺乏，換言之并不需要促泌劑增加內源性胰島素分泌或外源性胰島素補充來降糖。反之消瘦的糖尿病患者通常胰島功能不會太好，比較直接的治療手段首先考慮促泌劑（包括磺脲類和格列奈類）增加內源性胰島素分泌或外源性胰島素補充來降糖。而缺乏精準治療方法的方案在實際臨床中比比皆是，比如在肥胖超重人群中長期大劑量使用胰島素，不光療效不佳事半功倍且體質量增加明顯，胰島素抵抗加重。目前國內基層醫院有相當多的專科醫生在超重肥胖胰島功能并不缺乏的糖尿病患者中應用胰島素，尤其是長期大劑量應用胰島素的現象比較普遍，應特別重視這一點。2022ADA指南中也對胰島素臨床濫用問題提出警告，提到除非代謝癥狀明顯比如顯著消瘦，不然空腹血糖≥16.7mmol/L 或糖化血紅蛋白＞10%才考慮應用胰島素。

目前，臨床建議對于胰島功能好的肥胖糖尿病患者，如果通過其他方式治療有效，就不選用胰島素。注射藥物治療這一塊提到，在應用胰島素之前要先考慮GLP-1 類藥物治療。在體質量管理章節對于肥胖合并T2DM的人群較前更強調體質量管理的重要性，提到應在降糖的同時選用合適的降糖藥物把體質量降下來。而在體型消瘦人群中應用合適降糖藥物適當增加體質量，但是在臨床實踐中消瘦患者二甲雙胍等有一定減重效應的藥物應用同樣也相當普遍，療效同樣不佳。

筆者認為，BMI 可以在大多數情況下簡單反映出患者的胰島素抵抗程度及胰島 細胞功能狀況，雖然可能會有人提及2020 年王衛慶團隊研究報道的利用HOMA-IR 和HOMA- 兩個指數來評估胰島素抵抗程度和胰島 細胞功能，并與代謝指標做了相關性分析，結果表明BMI 與HOMA-IR 和HOMA- 的相關系數僅分別為0.47 和0.38。但原文中也提到了首先HOMA- 并不能完全評估人體胰島素分泌的分泌功能，因為其與鉗夾實驗所得出的胰島素分泌功能相關性并不強；其次，HOMA- 也受胰島素抵抗的影響；最后應注意到原文納入的都是非糖尿病患者。因此，此文相關聯系的結論并不能適用于糖尿病人群。2018 年有針對韓國新診斷T2DM 的研究指出，隨著BMI 的增加，HOMA-IR、HOMA- 和胰島素生成指數都明顯升高，但是胰島素處置指數則無明顯變化。值得注意的是胰島素處置指數一定程度上校正了胰島素抵抗的影響，因此其更能反映出在胰島素抵抗狀態下胰島功能的真實情況。還有研究提到了一個觀點：肥胖患者存在的高胰島素血癥并不能用胰島素抵抗完全解釋，而是肥胖本身就能促進胰島 細胞的分泌作用；而胰島素抵抗僅僅是延緩了胰島素的清除，從而進一步使體內的胰島素水平升高。同時也進一步指出減重能使胰島素分泌功能下降35%。因此，肥胖，尤其是多余的脂肪可能獨立促進胰島素 細胞分泌功能。

4 以體質量管理作為切入點，讓糖尿病治療變得更簡單

延續前面的思路，是否可以參照BMI 來作為一個簡單方便的指標來對治療方案的制定提供一個比較可行的依據呢？在近30 年的臨床和帶教工作中，尤其近10 余年來，筆者慢慢摸索出了從體質量管理作為切入點來優化和簡化降糖方案流程（圖1 及表1），從而讓糖尿病治療變得更簡單，更輕松。這種相對比較簡單實用和容易學習容易掌握的方法，在多年的臨床和帶教工作中也經過了反復驗證，取得了比較好的實際效果。近十余年來，每一例在筆者處就診的糖尿病患者，都會計算BMI并書寫在病歷上，并以此作為制定治療方案的重要依據。然后，在目前2022 ADA 指南當中筆者也看到了類似的思路轉換，故略作總結供大家分析討論和批評指正。

(參考文獻略，讀者需要可向編輯部索取)

圖1 治療方案流程圖