3-(3-香豆素基)丙烯醛的制備及其多組分反應構建雙雜環化合物*

朱陳浩，蘇夢洋，宗斯軼，王慧彥，

(1 江蘇海洋大學環境與化學工程學院，江蘇 連云港 222005； 2 江蘇海洋大學藥學院，江蘇 連云港 222005)

4H-吡喃及其衍生物是一類重要的含氧雜環化合物，其結構是多種天然產物的核心骨架[1-3]。這類化合物具有多種藥理活性和生物活性，如抗腫瘤、抗細胞毒性、抗阿爾茨海默病、抗白血病和抗菌等，被廣泛用于醫藥和農藥領域[4-8]。尼奧地平和氨氯地平是一類具有吡啶環結構化合物，該類化合物物具有良好的生理活性[9-11]，是一類高效的鈣離子通道拮抗劑，可用于治療各種高血壓、心絞痛及心率失常等疾病。因此，對 1， 4-二氫吡啶衍生物的合成及其生物活性進行研究具有重大意義。

盡管已經報道過合成此類雜環化合物的許多方法[12-15]，但大多數具有反應條件較苛刻，收率較低，反應時間較長；使用強酸強堿試劑和金屬催化劑，操作步驟較為繁瑣等缺點。多組分反應(MCRs)[16]作為一種有機合成方法一直備受研究者關注。與傳統的多步合成法相比多組分反應具有操作簡單、綠色節能、選擇性高、效率高等優點[17]。這使得其在天然產物、先導性藥物的合成和優化方面具有重大意義[18]。

近年來，香豆素類衍生物因其良好的抗腫瘤、消炎、抑菌等活性[19-21]引起人們極大的研究興趣，有關香豆素類化合物的分子設計、合成與生物活性研究仍為藥物合成的重要領域之一。鑒于此，為了進一步尋找具有較好生物活性的雜環化合物，本文以3-乙?；愣顾嘏cVilsmeier試劑反應得到3-(3-香豆素基)丙烯醛，并將得到的香豆素丙烯醛用于多組分反應中，方便的構建了既含有香豆素環又含有吡啶/吡喃結構的雙雜環化合物。目標化合物的結構經FTIR、NMR、HRMS等方法進行了表征，其中化合物Ⅱa經X射線單晶衍射分析確定結構。得到的化合物可作為化工或醫藥中間體，用于含香豆素骨架的雙雜環化合物的設計和合成。

1 實驗部分

1.1 儀器和試劑

取代4-羥基-3-乙?；愣顾睾?-乙?；愣顾?，自制[22]；4-羥基香豆素、1，3-環己二酮、達米酮、丙二腈、三氯氧磷，多點化學；取代水楊醛、脫氫醋酸、乙酰乙酸乙酯，國藥基團化學試劑有限公司；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)、二氧六環、乙酸乙酯、丙酮、石油醚、無水乙醇、無水甲醇等常用有機溶劑，天津市福晨化學試劑廠；其他試劑均為市售AR；薄層層析硅膠板，煙臺江友硅膠開發有限公司。

XT5型顯微熔點測定儀，溫度計未經校正，南北儀器設備有限公司；Tensor27 傅里葉紅外光譜儀(KBr壓片)；SMART APEX2型單晶衍射儀；Bruker micrOTOF-Q質譜儀，德國Bruker公司；Varian Invoa400/300 MHz型核磁共振譜儀(DMSO-d6或DCCl3為溶劑，TMS為內標)，美國Varian公司。

1.2 實驗方法

1.2.1 3-(3-香豆素基)丙烯醛Ⅱ的合成

合成路線如下所示：

稱取3-乙?；愣顾丌?12 mmol)加入50 mL干燥的圓底燒瓶中，加入8 mL的DMF，攪拌條件下緩慢滴入一定量的POCl3，升溫，保持一定的溫度至完全反應(TLC薄層色譜跟蹤，展開劑為 V(丙酮)∶V(石油醚)=1∶2)。反應結束后加入25 g 冰水混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液中合至中性，有固體析出，抽濾，將得到的固體放入烘箱中80 ℃干燥4 h，得中間產物3-(3-香豆素基)丙烯醛Ⅱ。

化合物Ⅱa，淡黃色固體，m.p.：182～185 ℃;FTIR(ν/cm-1)：3407，3409，3079，3061，2861，1736，1716，1688，1580，1558，1478，1409，1391，1364，1355，1292，1267，1239，1201，1134，1072，989，963，944，925，890，855，777，761，738，689，624;1H NMR(500 MHz， DMSO-d6)δ：10.13(d，J=6.8 Hz，CHO，1H)，7.99(d，J=7.9 Hz，ArH，1H)，7.83(t，J=7.8 Hz，ArH，1H)，7.55(dd，J=14.2，7.8 Hz，ArH，2H)，6.71(d，J=6.8 Hz，=CH，1H);13C NMR(126 MHz，DMSO-d6)δ：191.31，156.64，152.38，147.49，142.35，135.18，132.23，126.82，126.10，124.05，117.53，117.32;HRMS(ESI，m/z)，calcd for C12H6Cl2NaO3[M+Na]+：290.959 2， found 290.958 3。

化合物Ⅱb， 淡黃色固體，m.p.：187～189 ℃;FTIR(ν/cm-1)：3420，3214，3073，1710，1648，1563，1491，1361，1310，1267，1229，1203，1184，1147，1131，1078，964，829，766，677；1H NMR(500 MHz， DMSO-d6)δ： 10.20(d，J=6.8 Hz， CHO， 1H)， 8.86(s， ArH， 1H)， 7.99(d，J=7.7 Hz， ArH， 1H)， 7.77(t，J=7.8 Hz， ArH， 1H)， 7.54～7.40(m， 2×ArH+=CH， 3H)；13C NMR(126 MHz， DMSO-d6)δ： 192.52， 157.57， 153.74， 146.19， 144.16， 134.91， 130.74， 128.66， 125.62， 121.73， 118.87， 116.48；HRMS(ESI， m/z)， calcd for C12H7ClNaO3[M+Na]+： 256.998 1， found 256.998 4。

化合物Ⅱc， 淡黃色固體， m.p.：178～182 ℃;FTIR(ν/cm-1)：3218，3078，2876，1736，1716，1668，1607，1554，1478，1410，1392，1351，1258，1235，1200，1128，1067，1083，983，943，853，836，824，796，76，1648，1563，1491，1361，1310，1203，829；1H NMR(500 MHz， DMSO-d6)δ： 12.52(s， CHO， 1H)， 9.77(s， OH， 1H)， 7.83(dd，J=7.8， 1.2 Hz， ArH， 1H)， 7.68～7.63(m， ArH， 1H)， 7.36(dd，J=14.9， 7.8 Hz， ArH+=CH， 2H)， 5.61(s，=CH， 1H)；HRMS(ESI， m/z)， calcd for C12H7ClNaO4[M+Na]+： 272.993 1， found 272.992 8。

化合物Ⅱd， 淡黃色固體， m.p.：209～211 ℃;FTIR(ν/cm-1)：3218，3078，2876，1736，1716，1668，1607，1554，1478，1410，1392，1351，1258，1235，1200，1128，1067，1083，983，943，853，836，824，796，769，668，649;1H NMR(500 MHz， DMSO-d6)δ： 12.52(s， CHO， 1H)， 7.83(dd，J=7.8， 1.2 Hz， ArH， 1H)， 7.67～7.63(m， ArH， 1H)， 7.36(dd，J=14.9， 7.8 Hz， ArH+=CH， 2H)， 5.61(s，=CH， 1H);HRMS(ESI， m/z)， calcd for C12H6Cl2NaO3[M+Na]+： 290.959 2， found 290.959 8。

1.2.2 香豆素吡啶/吡喃類化合物Ⅳ的合成

合成路線如下所示：

向50 mL圓底燒瓶瓶中依次加入3-(3-香豆素基)丙烯醛Ⅱ(0.5 mmol)、二羰基化合物Ⅲ(1 mmol)、醋酸銨(0.5 mmol)和無水乙醇10 mL?？刂品磻獪囟龋跀嚢钘l件下反應至完全(TLC薄層色譜跟蹤，展開劑為V(丙酮)∶V(石油醚)=1∶2)。反應結束后冷卻反應物，有固體析出，抽濾，無水乙醇重結晶得產物Ⅳ。

化合物Ⅳa：淡黃色固體; m.p.：174～176 ℃，IR(KBr)ν：3320，3089，2978，1713，1688，1606，1561，1239，1056 cm-1δ： 1468，1454，1382，757 cm-1；1H NMR(500 MHz，CDCl3)δ7.90～7.88(m，ArH， 1H)， 7.63～7.57(m， ArH， 1H)， 7.35(dd，J=17.1， 8.1 Hz， ArH， 2H)， 6.04(s， NH， 1H)， 5.71(d，J=9.7 Hz，=CH， 1H)， 5.15(d，J=9.7 Hz， CH， 1H)， 4.31～4.20(m， 2×CH2， 4H)， 2.31(s， 2×CH3， 6H)， 1.38(t，J=7.1 Hz， 2×CH3， 6H)； HRMS(ESI， m/z)， calcd for C24H23Cl2NNaO6[M+Na]+： 514.080 0， found 514.081 2。

化合物Ⅳb：深黃色固體;m.p.：200～203 ℃，IR(KBr)ν：3427，2980，1703，1688，1622，1488，1362，1303，1275，1244，1206，1107，1061，δ：1454，774，750 cm-1；1H NMR(500 MHz， DMSO-d6)δ9.01(s， NH， 1H)， 8.35(s，=CH， 1H)， 7.86(dd，J=7.8， 1.4 Hz， ArH， 1H)， 7.62(s， ArH， 1H)， 7.39(dd，J=16.5， 8.0 Hz， ArH， 2H)， 6.79(d，J=9.8 Hz， ArH， 1H)， 5.07(d，J=9.8 Hz， ArH， 1H)， 4.09～4.03(m， 2×CH2， 4H)， 2.25(s， 2×CH3， 6H)， 1.23(t，J=7.1 Hz， 2×CH3， 6H);13C NMR(126 MHz， DMSO-d6)δ167.06， 158.22， 152.81， 147.48， 141.89， 134.77， 132.80， 129.5， 125.12， 123.86， 122.16， 119.20， 116.11， 98.77， 59.56， 35.08， 18.55， 14.82；HRMS(ESI， m/z)， calcd for C24H24ClNNaO6[M+Na]+： 480.119 0， found 480.119 0。

化合物Ⅳc：棕褐色固體，m.p.：250～252 ℃;IR(KBr)ν：3305，3231，3089，2975，1703，1652，1618，1572，1302，1209，1053，δ：1458，1446，1385，750 cm-1；1H NMR(500 MHz， DMSO-d6)δ9.77(s， OH， 1H)， 8.95(s， NH， 1H)， 7.96(s，=CH， 1H)， 7.25(d，J=8.9 Hz， ArH， 1H)， 7.15(d，J=2.7 Hz， ArH， 1H)， 7.05(dd，J=8.9， 2.8 Hz， ArH， 1H)， 6.77(d，J=9.7 Hz， ArH， 1H)， 5.06(d，J=9.7 Hz， CH， 1H)， 4.13～4.02(m， 2×CH2， 4H)， 2.25(s， 2×CH3， 6H)， 1.23(t，J=7.1 Hz， 2×CH3， 6H);HRMS(ESI， m/z)， calcd for C24H24ClNNaO7[M+Na]+： 496.113 9， found 496.114 2。

化合物Ⅳd：白色固體， m.p.：280～283 ℃;IR(KBr)ν：3447，3100，1729，1680，1600，1555，1223，1132，1173，δ：2924，2851，1473，752cm-1；1H NMR(500 MHz， DMSO-d6)δ9.46(s， NH， 1H)， 7.93～7.86(m， 1H)， 7.76～7.71(m， 1H)， 7.47(t，J=7.6 Hz， 2H)， 5.79(d，J=9.0 Hz，=CH， 1H)， 4.84(d，J=9.0 Hz， CH， 1H)， 2.47(t，J=5.8 Hz， 2×CH2， 4H)， 2.32～2.21(m， 2×CH2， 4H)， 1.95(dt，J=12.8， 5.0 Hz， CH2， 2H)， 1.87～1.78(m， CH2， 2H)；HRMS(ESI， m/z)， calcd for C24H19Cl2NNaO4[M+Na]+： 478.058 9， found 478.059 4。

化合物Ⅳe：黃色固體，m.p.：220～223 ℃;IR(KBr)ν：3416，2974，1700，1680，1628，1454，1385，1370，1277，1088，1048，δ：880，773 cm-1；1H NMR(500 MHz， DMSO-d6)δ10.47(s， NH， 1H)， 8.34(s，=CH， 1H)， 7.87(d，J=7.2 Hz， ArH， 1H)， 7.64(t，J=7.3 Hz， ArH， 1H)， 7.49～7.32(m， ArH， 2H)， 6.34(d，J=4.1 Hz，=CH， 1H)， 4.54(s， CH， 1H)， 2.59(d，J=17.3 Hz， CH2， 1H)， 2.42(d，J=17.3 Hz， 1H)， 2.29(dd，J=32.6， 16.4 Hz， 3H)， 2.06(d，J=13.7 Hz， 3H)， 1.06(d，J=23.5 Hz， 2×CH3， 6H)， 0.94(s， 2×CH3， 6H)；HRMS(ESI， m/z)， calcd for C28H28ClNNaO4[M+Na]+： 500.160 5， found 500.160 0.

化合物Ⅳf：橙色固體，m.p.：182～184 ℃;IR(KBr，ν，cm-1)：3493，2955，2830，2026，1734，1603，1454，1378，1356，1220，1155，1129，1008，940，839，751，657;1H NMR(500 MHz， DMSO-d6)δ7.93(dt，J=8.1， 1.9 Hz， ArH， 1H)， 7.77～7.72(m， ArH， 1H)， 7.52～7.46(m， ArH， 2H)， 6.73(d，J=7.9 Hz，=CH， 1H)， 5.49(d，J=7.9 Hz， CH， 1H)， 2.31(s， 4×CH2， 8H)， 1.01(s， 4×CH3， 12H)；HRMS(ESI， m/z)， calcd for C28H26Cl2NNaO5[M+Na]+： 535.105 5， found 535.104 2。

化合物Ⅳg：橘黃色固體，m.p.：187～189 ℃;IR(KBr，ν，cm-1)：3423，2973，2830，2192，2026，1740，1605，1451，1397，1366，1301，1255，1221，1142，1075，1044，941，878，839，773，762，668；1H NMR(500 MHz， DMSO-d6)δ7.94(d，J=7.7 Hz， ArH， 1H)， 7.76(t，J=7.6 Hz， ArH， 1H)， 7.51～7.47(m， ArH， 2H)， 7.11(s， NH2， 2H)， 5.85(d，J=9.3 Hz，=CH， 1H)， 4.29(d，J=9.2 Hz， CH， 1H)， 2.49(s， CH2， 1H)， 2.37(d，J=17.6 Hz， 1H)， 2.32(d，J=16.1 Hz， CH2， 1H)， 2.21(d，J=16.0 Hz， 1H)， 1.06(s， CH3， 3H)， 1.02(s， CH3， 3H);HRMS(ESI， m/z)， calcd for C23H18Cl2N2NaO4[M+Na]+： 479.054 1， found 479.054 8。

1.2.3 產物Ⅱa的單晶單晶培養及晶體結構測試

稱取0.2680 g(1 mmol)的Ⅱa放入50 mL的小燒杯中，加入20 mL乙醇，室溫攪拌，使之溶解，用保鮮膜封住燒杯口，用針扎孔，室溫放置1周，得到淡黃色透明晶體。選取合適單晶置于單晶衍射儀上，收集單晶數據。

2 結果與討論

2.1 反應溫度和三氯氧磷用量對合成化合物Ⅱa的影響

以4-羥基-3-乙?；愣顾嘏c三氯氧磷反應為模板反應，考察了反應溫度和三氯氧磷用量對反應的影響，結果見表1。首先固定4-羥基-3-乙?；愣顾丌馻用量為 4 mmol，POCl3用量為1.1 mL，DMF 用量8 mL，在反應溫度為30、40、50、60和70 ℃條件下進行反應(序號1～5)。從表1中可以發現，溫度對產率的影響不是特別顯著，從30～70 ℃都可以得到中等產率，當反應溫度為60 ℃時，產率最高，可以達到72%，并且隨著溫度的升高，產物顏色由淺變深，溫度升高至70 ℃，產物顏色變成深紅棕色，產率也有所降低，可能是溫度過高，副反應增加的原因。選擇最佳反應溫度為60 ℃，改變三氯氧磷用量為0.8、1.1、1.4和1.6 mL(序號4， 6-9)，當三氯氧磷用量為1.6 mL時，產率可以達到82%(序號8)。因此，我們選擇反應最佳溫度為60 ℃，4-羥基-3-乙酰基香豆素用量 4 mmol、POCl3用量為1.6 mL，DMF 用量為8 mL。

表1 反應溫度和POCl3用量對化合物Ⅱa收率的影響Table 1 Effect of temperature and the amount of POCl3 on yield of compound Ⅱa

2.2 不同取代3-(3-香豆素基)丙烯醛化合物Ⅱ的合成

在最佳反應條件下，對反應底物進行拓展，考察了不同取代的3-乙?；愣顾睾蚉OCl3/DMF反應，得到四種不同取代的香豆素丙烯醛，結果見表2。從表2中可以看出，在較短的時間內(小于等于2 h)反應都能順利進行，并且得到中等以上的收率。

表2 不同取代基的香豆素丙烯醛Ⅱ的合成Table 2 Synthesis of substituted coumarin acrylaldehydes Ⅱ

2.3 反應溶劑和反應溫度對化合物Ⅳa收率的影響

以Ⅱa與乙酸乙酸乙酯和醋酸銨為模板反應，考察了溶劑和反應溫度對Ⅳa收率的影響，結果見表3。首先選擇了甲醇、二氧六環、乙酸乙酯、DMF、THF和乙醇為反應溶劑，考察了不同溶劑對反應的影響(序號1～6)。從結果可以看出，極性質子性溶劑有利于反應進行，以甲醇為溶劑，反應1.5 h可以得到65%的產率，用乙醇為溶劑時，反應1.0 h就能得到78%的產率(序號6)。用弱極性溶劑如二氧六環，乙酸乙酯和THF，還有極性非質子性DMF為溶劑時，幾乎沒有產物生成(序 號2～5)。確定乙醇為溶劑后，考察了反應溫度對產物產率的影響(序號6～9)，從表3中可以看出，室溫條件下，該反應也能順利進行，得到42%的產率。隨著溫度升高，反應產率也逐漸增加，回流條件下產率最高，可以達到78%。

表3 反應溶劑和溫度對合成化合物Ⅳa的影響Table 3 Effect of solvent type and temperature on yield of compound Ⅳa

2.4 不同取代香豆素吡啶/吡喃化合物Ⅳ的合成

在最佳反應條件下，對反應底物進行拓展，用不同取代的香豆素丙烯醛和β-二羰基化合物進行反應，二羰基化合物的結構和不同取代的香豆素吡啶/吡喃化合物Ⅳ的產率見表4。從 表4中可以看出，香豆素丙烯醛與β-二羰基化合物按照1:2的比例進行反應，在醋酸銨存在條件下，均可以得到相應的香豆素吡啶類雙雜環化合物，產率達到中等以上(序號1～5)。無醋酸銨存在條件下，得到香豆素吡喃雙雜環化合物(序號6～7)。值得注意的是，如果我們選擇不同的二羰基化合物進行反應，也可以順利得到中等產率的目標產物(序號7)。

表4 不同取代基的香豆素吡啶/吡喃Ⅳ的合成Table 4 Synthesis of substituted coumarin pyridine/ piran derivatives Ⅳ

2.5 化合物Ⅱa的分子結構、晶胞堆積圖和晶體數據

化合物Ⅱa的晶體結構測定是在SMARTAPEX2型單晶衍射儀上進行的，收集到的數據經過Lp(線性規劃)校正模型校正，晶體結構用直接法解出，經全矩陣最小二乘法對原子參數進行修正，具體的晶體學數據見表3。用SHELXTL中的XP軟件做分子結構圖(圖1)，用Diamond3軟件做化合物的晶胞堆積圖(圖2)，可以看出化合物為目標產物。表5為化合物Ⅱa的晶體學數據。

圖1 化合物Ⅱa的分子結構圖Fig.1 Molecular structure of compound Ⅱa

圖2 化合物Ⅱa的晶胞堆積圖Fig.2 Crystal packing diagram of compound Ⅱa

表5 化合物Ⅱa的晶體數據Table 5 Crystallographic data of compound Ⅱa

續表5

3 結 論

用不同取代基的3-乙酰基香豆素與Vilsmeier試劑在60 ℃反應，得到4種不同取代基的3-(3-香豆素基)丙烯醛，產率73%～95%。以乙醇為溶劑，回流條件下，香豆素丙烯醛與不同結構的β-二羰基化合物作用得到香豆素/吡喃類雙雜環化合物。在醋酸銨存在條件下，香豆素丙烯醛與β-二羰基化合物作用得到香豆素/吡啶類雙雜環化合物。該多組分反應反應條件溫和，無需外加催化劑，適應性廣，所有反應均可得到中等以上的收率(65%～81%)。本研究先在香豆素環上引入活性醛基，再利用多組分反應將具有生理活性的香豆素骨架和吡啶/吡喃環構建到同一個分子中，使產物兼具兩種雜環的化學性質和生理活性，更多衍生物的制備及活性研究正在進行中。