ESD治療食管早癌術后發生延遲性出血的Logistic回歸分析

李倩 班志超

目前，食管早癌(ESEC)的發生主要是食管鱗狀上皮細胞發生不典型增生或上皮內瘤變所致。按增生程度與上皮累及深度可將其分低級別上皮內瘤變(low grade intraepithelial neoplasia，LGIN)和高級別上皮內瘤變(high grade intraepithelial neoplasia，HGIN)兩種。治療方法較多，如內鏡下黏膜切除術(endoscopic mucosal resection，EMR)、氬離子凝固術(argon plasma coagulation，APC)和內鏡黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection，ESD)等。ESD是食管癌治療的主要方式之一，通過對腫瘤的病變部位、大小、浸潤深度及與相關組織之間的關系進行定位，完整剖離病變黏膜及黏膜下層的方法，整體治療效果較好，但也伴有一定的并發癥，如延遲性出血，再加上該并發癥的診斷尚無統一規定，因此臨床治療相對困難。因此，本文選取88例ESEC患者進行研究，探討影響延遲性出血的危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院腫瘤科2017年1月至2019年1月收治的ESEC患者88例進行回顧性研究，納入標準：(1)巴黎分型為0～Ⅱa、0～Ⅱb和(或)0～Ⅱc型病變；(2)18歲≤年齡≤80歲；2 cm≤病變及并病變周圍不染區長度≤6 cm(Lugol’s碘染后)且周徑≤2/3；(3)活檢確診為LGIN、HGIN或食管鱗狀細胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCCA)；(4)影像學診斷無任何深層黏膜下組織浸潤和血行轉移；(5)簽署《知情同意書》和臨床資料完整及符合ESD治療和隨訪標準。排除標準：(1)病變類型為隆起型(0～Ⅰ)和凹陷型(0～Ⅲ)；(2)TNM腫瘤分型中的任何N和M分期呈陽性；(3)Lugol’s碘染后合并TA意外碘染陽性病變；(4)年齡<18歲，>80歲；(5)病變及并病變周圍不染區長度<2 cm，>6 cm且周徑>2/3；(6)既往ESEC病史和有ESD治療禁忌癥及相關藥物過敏史；(7)既往有食管疾病放射治療史、未控制藥物依賴或乙醇依賴史；(8)各種植入性起搏裝置、心、肝、腎、胃等器質性病變、精神性疾病、語言障礙、行為障礙等疾病者。上述納入與排除標準均按《中國早期食管癌及癌前病變篩查專家共識意見(2019年)》和《中國食管癌放射治療指南(2019年)》[1,2]中的相關標準擬定于執行。按手術方法(多環黏膜套扎切除術(multi-band mucosectomya，MBM)和ESD兩種的差異將其分成MBM組51例和ESD組37例。

1.2 方法

1.2.1 MBM組治療方法：具體手術方案，包括組織標本處理和組織病理學診斷，內鏡下MBM切除過程及后期處理，并發癥及處理預案等均按周紅等[3]的具體操作步驟執行。

1.2.2 ESD組治療方法：①病灶周圍標記；②黏膜下注射，使病灶充分抬舉；③部分或環周切開黏膜；④黏膜下剝離，使黏膜與固有肌層完全分離開，一次完整切除病化；⑤創面處理：包括創面血管處理與病灶邊緣檢查。

2 結果

2.1 2組患者手術相關指標及術后病理結果比較 2組患者病變切除平均時間及并發癥有差異(P<0.05)，其他指標差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者手術相關指標及術后病理結果比較

2.2 2組患者一般資料比較 2組患者的患病時間、基礎疾病、病理類型、血壓、病變位置、APACHE Ⅱ評分、SaO2、病灶浸潤深度、NT-proBNP、FEV1、FEV1%pred、CRP比較差異均有統計學意義(P<0.05)，而其他指標比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者一般資料比較

2.3 2組患者生長方式、組織類型指標比較 MBM組病變大小<2.0 cm、2.0 cm～6.0 cm和>6.0 cm者各52.94%(27例)、29.41%(15例)、17.65%(9例)，ESD組各8.11%(3例)、56.76%(21例)、35.14%(13例)。2組的病變大小整體比較差異有統計學意義(P<0.05)。而從組織類型分布情況來看，MBM組(腺瘤31例、間質瘤7例、炎性病變6例、平滑肌瘤2例、其他病變5例)的腺瘤占比最高，60.78%(31/51)，其余病變情況下發生延遲性出血的概率均相對偏低；ESD組(腺瘤12例、間質瘤4例、炎性病變18例、平滑肌瘤2例、其他病變1例)的炎性病變占比最高，48.65%(18/37)、腺瘤次之，占32.43%(12/37)，其余病變情況下發生延遲性出血的概率均相對偏低。見表3。

表3 2組患者病變大小比較 例(%)

2.4 Logistic回歸分析

2.4.1 將上述P<0.05自變量納入多因素Logistic回歸分析后發現，ESEC患者ESD術后發生延遲性出血的危險因素主要包括組織類型(腺瘤)、切除病變的平均時間、病變大小(2.0～6.0 cm)、生長方式(隆起型病變)、病變部位、基礎病變，其OR值分別為2.341、1.247、4.251、2.256、1.257、2.924。見表4。

表4 有創機械通氣治療期間不同撤機時機的影響因素ROC去線下面積

2.4.2 將Logistic所對應的Youden指數(敏感度+特異度-1)最大的分界點視作最佳診斷分界點(Cut-off=-1.523)，即Cut-off≥-1.523為ESEC術后延遲性出血，而Cut-off<-1.523則為非延遲性出血。最終計算得出37例ESD治療者中有3例被正確判定為非延遲性出血發生，總符合率為89.77%。見表5，圖1。

表5 Logistic預測模型評價

圖1 ESEC患者ESD術后延遲性出血的影響因素ROC曲線

3 討論

從組織學定義看，ESEC的定義為細胞核擴大，多形性和染色過深(即細胞核不典型增生)，正常的細胞極性受損(減小、消失)以及異常組織成熟。據我國最新癌癥數據評估(2020年)，無論是農村還是城鎮，新發癌癥病例數、癌癥病例死亡人數均持續遞增[4]，且存在的存活率低、患病率和死亡率增長快等特征當然也包括ESEC在內。食管癌在國內面臨的困難依舊較多，負擔依舊沉重，原因在于其發病率下降緩慢，致病因素多、病因復雜，其傷殘調整壽命年是世界平均水平的2倍[5]。

相比較與傳統手術，微創手術的出現是革命性的進步。微創就是微小的創口、創傷，較好的體現了現代醫學中的外科手術的特征。但微創技術作為一種前沿技術，并不是單一的，而是綜合的，是電子顯示系統、高科技手術器械和傳授外殼手術相結合[6]的產物。極大程度的提高了消化系統疾病的臨床治療有效性和手術部位美觀性，這也是ESD、EMR和APC等技術之所以得以在ESEC及相關消化系統疾病中備受青睞的主要原因之一，但由此而引起的并發癥同樣值得重視，如延遲性出血[7]。

延遲性出血是ESD術后相對常見、多發的一種并發癥，涉及范圍廣泛，但多涉及影響延遲性出血的單一危險因素分析[8]，而多因素分析筆者卻鮮有報道，且結論也各不相同，對疾病的治療及患者預后不利。本研究結果顯示，影響ESEC患者ESD術后發生延遲性出血的原因主要包括組織類型(腺瘤)、切除病變的平均時間、病變大小(2.0～6.0 cm)、生長方式(隆起型病變)、病變部位、基礎病變，其OR值分別為2.341、1.247、4.251、1.256、2.924，除此之外，其他指標與延遲性出血均無顯著相關性(P>0.05)。同時發現，MBM、ESD組≥65歲者各占58.85%和64.86%，<65歲者占比顯著偏低，與既往研究[9]相近。說明ESD術后延遲性出血的發生與年齡大小有關聯性，原因可能是高齡人群的機體弱化和器官組織發生退行性病變的發生，會導致機體的凝血因子表達降低，血小板凝血機能減弱[9]，故而ESD術后極易誘發延遲性病變。可惜由于樣本量篩選的原因，無法將年齡納入多因素Logistic回歸分析。從多因素分析(Logistic)篩選出來的6個因素看，除切除病變的平均時間之外，其余5項指標均與ESEC關聯。從組織類型來看，MBM組腺瘤占比最高為60.78%，ESD組炎性病變占比最高，為48.65%、腺瘤次之，占32.43%，腺瘤是食管癌中占比較小的一種良性腫瘤，約占食管腫瘤的1%，但文中占比卻最高，這有可能是文中所納入患者整體年齡偏大，ESEC長期處于隱伏狀態，但具體原因仍有待進一步探討。有研究證實，腺瘤性疾病者的血供豐富度較間質瘤、炎性病變等均高，血供豐富度與發生術后延遲性出血率呈正相關[10]。為明確引發ESD延遲性出血的直接原因，本研究在比較年齡、性別等常規資料的基礎上還對病灶病變大小、生長方式、病變部位、基礎病變等進行了多因素Logistic回歸分析，其中病變大小在2.0～6.0 cm的ESD患者占56.76%。文中共納入5種生長方式，即隆起型、帶蒂型、平坦型、凹陷型和側向發育型，結果發現，隆起型病變在ESD術后延遲性出血發生率是非延遲性出血的2.361倍，原因在于隆起型病變在ESD治療時的手術創面相對較大(與病變體積大有關)，血管裸露[11]更多，因此極易誘發延遲性出血。而從基礎病變來看，ESD組有基礎性病變者占64.86%，較無基礎病變者更高，提示基礎病變的發生、發展及轉歸是誘發ESD術后延遲性出血的關鍵因素之一。另外，文中病變的平均時間也是誘發ESD術后延遲性出血的獨立危險因素之一，手術時間越長，延遲性出血發生率越高。而手術時間的長短與手術操作者的技術掌握熟練程度、手術難度[12,13]有密切關系，故需加強術者專業理論及臨床模擬實驗。只有這樣，才能有可能縮短手術時間，提高一次性成功率和降低延遲性出血率。

綜上所述，ESEC患者ESD術后誘發延遲性出血的危險因素相對較多，組織類型(腺瘤)、切除病變的平均時間、病變大小(2.0～6.0 cm)、生長方式(隆起型病變)、病變部位、基礎病變。為提升ESEC患者的ESD質量，降低延遲性出血發生率，應針對這些危險因素制定有效的干預措施，減少并發癥，提高生存率。