微血管成像技術評價不同劑量阿托伐他汀對頸動脈斑塊內新生血管的影響

李如娟 辛光 林玉潔 楊金波 馬曉輝 侯煥峰 馬曉丹 楊川 方軍濤 付會杰

急性缺血性腦卒中與頸動脈斑塊的穩定性密切相關[1]。斑塊內部的新生血管是粥樣硬化斑塊的重要病理基礎，是促進穩定型斑塊向不穩定型斑塊發展的重要機制。超聲造影對活體頸動脈斑塊內新生血管的檢測具有很高的敏感性，但因存在創傷性，臨床未將其作為常規檢查[1-5]，而超微血管成像技術(SWI)是檢測頸動脈斑塊穩定性的準確、安全、簡便有效的臨床方法，且價格低廉，利于推廣普及[1,6,7]。研究證實，他汀類降脂藥可以降低血脂、改善血管內皮功能、抗血栓及抑制血管的炎癥過程,因此該藥能夠穩定斑塊,預防斑塊破裂、出血及血栓形成[5,6]。阿托伐他汀鈣片是臨床上最常用的他汀類藥物之一[8-10]。但在藥物劑量的選擇方面,尚缺乏明確的指導標準[8]。為此，我們采用SWI用于不同劑量阿托伐他汀鈣片對頸動脈斑塊穩定性的效果進行觀察，以期找到安全有效合適的方案，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2019年12月就診于我院神經內科的頸動脈彩超示頸動脈斑塊，再次行SWI發現斑塊內有新生血管形成的患者256例，按單雙號分為阿托伐他汀鈣片20 mg/d和阿托伐他汀鈣片40 mg/d治療量，其中阿托伐他汀鈣片20 mg/d組128例，男79例，女49例；年齡47～83歲。阿托伐他汀鈣片40 mg/d組128例，男83例，女45例；年齡38～84歲。納入標準：頸動脈超聲檢查發現有頸動脈斑塊，再次行微血管成像技術檢查發現有新生血管，且未服用他汀類藥物或停服該藥>2個月，肝腎功能正常者。排除標準：斑塊所在管腔狹窄率>65%且有外科治療指征者；急性心、肝、腎功能損害者；急性腦出血、不穩定型心絞痛病史者；酮癥酸中毒者及患有自身免疫性疾病者；對阿托伐他汀鈣片過敏，或曾經服用后出現不良反應者；妊娠期及哺乳期患者。

1.2 SWI方法 患者采取仰臥位，分別于發病時及發病3個月時，用TOSHIBA系列的Aplio 500彩色多普勒超聲儀。探頭中心頻率8 MHz，常規檢查雙側頸總動脈主干及分叉處，頸內、外動脈起始部。發現存在頸動脈斑塊的患者，再使用TOSHIBA系列的Aplio 500彩色多普勒超聲儀。探頭中心頻率8～12 MHz 行微血管成像技術檢查，分別測量內-中膜厚度(intima-medial thickness，IMT)和管腔內徑3次，取平均值為最終結果。以局限性IMT>1.5 mm為存在斑塊；檢查過程中注意觀察管腔有無狹窄或閉塞、內膜有無粥樣斑塊，記錄斑塊數目、形態及內部特征及新生血管的情況。由2名副主任醫師以上職稱的超聲醫師進行圖像資料分析，當意見有分歧時請第三名副主任醫師以上職稱的醫師進行討論，達成一致后打印報告，并記錄參數。

1.3 斑塊面積的計算方法 測量每個斑塊的3條直徑，選擇數值最大的2條為長和寬，計算兩者之積。斑塊嚴重程度以斑塊指數表示：IMT≤1.4 mm為0級，計0分；1.5 mm

1.4 降脂藥物口服方法 將患者按照門診檢查就診單雙號分別給予20、40 mg/d 劑量的阿托伐他汀鈣片(商品名立普妥,輝瑞制藥有限公司,20 mg/片)口服,治療3個月；治療期間給予飲食控制、降血壓、控制血糖、常規服用抗血小板藥物等治療。

1.5 血脂檢測 患者于治療前及治療后3個月檢測血脂。抽血前3 d禁高脂飲食，禁食12 h后抽取靜脈血，測定低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)。

1.6 療效比較 治療3個月后對同一個部位的同一個斑塊進行超聲檢查，并行SWI檢查，評價斑塊內新生血管減少的情況，新生血管數量無變化為無變化，新生血管數量減少為有效，新生血管數量較前增加為加重。

1.7 不良反應及終點事件 服藥3個月后監測不良反應，如肌痛、腹瀉、四肢痛、消化不良、惡心、肌肉痙攣、肌痛、蕁麻疹等。以發生新的腦梗死、腦出血及短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack，TIA)作為終點事件[12]。

2 結果

2.1 2組患者治療前后血清LDL-C、TG及TC變化比較 阿托伐他汀鈣片40 mg/d組患者血清LDL-C、TC均較治療前明顯降低(P<0.05),TG無變化(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前后血清LDL-C、TG及TC變化比較

2.2 2組患者治療前后IMT、斑塊面積和斑塊指數比較 阿托伐他汀鈣片40 mg/d組較20 mg/d組IMT明顯減少，斑塊面積明顯縮小，斑塊指數明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后IMT、斑塊面積、斑塊指數比較

2.3 2組患者治療前后斑塊內新生血管變化情況 阿托伐他汀鈣片40 mg/d組斑塊內新生血管數量(無變化、加重)較阿托伐他汀鈣片20 mg/d組明顯減少，2組比較差異有統計學意義(P<0.01)。見表3。

表3 2組患者治療前后斑塊內新生血管變化情況 n=128,例(%)

2.4 2組患者不良反應及終點事件 整個研究過程中2組均未出現終點事件及嚴重不良反應。其中阿托伐他汀鈣片40 mg/d組和阿托伐他汀鈣片20 mg/d組分別有1例出現消化道刺激癥狀，但均能耐受，未見明顯惡心、嘔吐。

3 討論

頸動脈粥樣斑塊形成是缺血性腦血管病的重要危險因素[1]，在斑塊形成過程中，由于脂質沉積、炎性反應、新生血管形成、斑塊內出血和纖維帽破裂等[8,13]，使得斑塊不穩定，增加了缺血性腦血管病的發生風險。他汀類藥物通過降脂、抗炎性反應，起到穩定斑塊，降低缺血性腦血管病復發的作用[14 15]。但目前尚缺乏他汀類藥物對斑塊內新生血管影響的臨床觀察。

SMI技術是可以在不應用血管造影劑的情況下觀察病灶內小血管和低速血流信號，準確反應和評價斑塊的易損性[1,6,7,16]。盡管有研究顯示小劑量和普通劑量瑞舒伐他汀對老年易損斑塊的有效，且常規劑量療效優于小劑量[11]，但對于大劑量他汀通過SMI對易損斑塊的研究筆者所見尚不多，本研究在于提供大劑量他汀對易損斑塊的療效和國民的耐受情況。

本研究應用SMI技術在對阿托伐他汀鈣片20 mg組和阿托伐他汀鈣片40 mg組頸動脈斑塊新生血管形成觀察中發現，阿托伐他汀鈣片40 mg/d的患者血清LDL-C、TC均較治療前明顯降低(P<0.05)；斑塊內新生血管40 mg/d治療組較20 mg/d治療組有明顯減少，且有統計學差異(P<0.01)。

他汀類降脂藥可以降低血脂、改善血管內皮功能、抗血栓、抑制血管的炎癥過程,因此能夠穩定斑塊,預防斑塊破裂、出血及血栓形成[14,15]。阿托伐他汀鈣片是臨床上最常用的他汀類藥物之一。但在藥物劑量的選擇上,尚缺乏明確的指導標準。臨床上他汀類藥物的服用劑量不統一,常用40 mg/d、20 mg/d。國民對阿托伐他汀鈣片藥物的耐受性較西方人差，大劑量應用容易出現肝腎功能和肌肉損傷，劑量小時療效不確定。研究顯示每天應用阿托伐他汀鈣片40 mg可以顯著改善易損斑塊新生血管，本研究并沒有觀察到明顯的肝腎功能和肌肉損傷的毒副作用[16]。但為慎重起見，在治療過程中應嚴密觀察患者癥狀和相關血液學檢查，一旦發現異常及時減量或停藥。

本研究顯示，阿托伐他汀鈣片20 mg和40 mg治療前IMT、斑塊面積、斑塊指數，治療后阿托伐他汀鈣片40 mg組IMT、斑塊面積、斑塊指數明顯優于阿托伐他汀鈣片20 mg組，在抑制新生血管形成方面，阿托伐他汀鈣片20 mg與40 mg均可以抑制斑塊內新生血管，而40 mg/d的抑制作用及療效更優。2組患者的不良反應無差異。

本研究的不足之處：樣本量較小，為單中心；藥物選擇教單一；年齡結構尚需廣泛，且觀察時間段尚短，對大劑量阿托伐他汀鈣片長期療效及不良反應未做統計，在今后的研究中可以開展大樣本、多中心、多種藥物的廣泛研究，以期找到安全、有效的他汀類藥物。