應用計算機流體力學技術評估癥狀性顱內動脈狹窄患者卒中復發風險的研究

劉欣，濮月華，閆爭爭，劉嘉，劉麗萍

顱內動脈粥樣硬化是我國缺血性卒中的主要病因，動脈狹窄后血流動力學的改變與卒中復發密切相關[1-2]。腦血管DSA檢查過程中，狹窄動脈遠端和近段的壓力比值為血流分數（fractional flow，FF），其被認為是衡量顱內動脈狹窄后血流動力學改變的重要參數，但DSA檢測FF具有一定的創傷性[3]。本課題組既往的小樣本前驅研究發現采用計算機流體力學（computational fluid dynamics，CFD）模擬計算的FF數值與血管內直接測量所得FF具有高度一致性[4-5]。本研究以癥狀性顱內動脈狹窄的急性缺血性卒中患者為研究對象，采用CFD技術模擬計算責任動脈的血流動力學參數，分析各參數與卒中復發的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性研究，連續入組2018年6月-2019年6月首都醫科大學附屬北京天壇醫院腦血管病中心的住院患者。入組標準：①年齡＞18歲；②診斷為缺血性卒中或TIA；③發病時間在7 d內（TIA以最后一次發作計算）；④依據頭顱MRI DWI序列與MRA證實為癥狀性顱內大動脈狹窄，狹窄位于大腦中動脈M1段、頸內動脈顱內段、基底動脈、椎動脈顱內段、大腦后動脈，狹窄程度為50%～99%；⑤病歷資料齊全，且完成了發病后12個月的隨訪。排除標準：MRI影像質量較差或存在偽跡，無法進行后處理；未完成12個月隨訪。

1.2 基線資料收集 根據病歷收集患者人口學信息、血管危險因素（吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、高脂血癥）、發病至入院時間、入院時NIHSS、入院第2天空腹血糖和LDL-C水平。本次卒中事件的責任動脈依據患者的臨床表現以及頭顱MRI中的DWI和ADC序列和MRA結果進行確認。采用華法林-阿司匹林癥狀性顱內動脈疾病（warfarin-aspirin symptomatic intracranial disease，WASID）研究的方法計算動脈狹窄程度[6]。狹窄長度通過手動勾畫責任動脈近段和遠端起止點進行測量。完整的Willis環定義為患者具有完整的前后交通動脈及雙側大腦前動脈A1段、雙側大腦后動脈P1段。

1.3 CFD模型處理 CFD模型處理由首都醫科大學附屬北京天壇醫院和中國科學院深圳先進技術研究院共同合作完成。天壇醫院研究人員篩選頭顱MRI原始影像資料，中科院深圳先進技術研究院研究人員對MRA影像進行后處理分析，建立CFD模型。模型建立過程已正式發表[5]。通過Mimics軟件對影像進行處理，得到STL格式的血管內壁3D幾何模型。與天壇醫院研究人員對已處理好的影像進行核實質控，對低分辨率的血管，生成的幾何模型還需要人工進行修補和光滑。已處理的影像采用商業軟件ANSYS.ICEMCD（ANSYS，Inc.）進行四面體非結構有限元網格劃分工作。CFD模型建立及血流模擬的過程是基于以下假設的[7]：首先，假設血管壁是剛性的、非彈性的管壁；其次，血液是不可壓縮的牛頓立體液體，流速的常量為0.004 kg·m-1·s-1，基于navier-Stokes公式進行計算；再次，血液的密度是1060 kg/m3。

血管出口及入口的邊界條件設置根據患者的責任動脈狹窄部位、同時間段的頸部血管超聲及系統血壓個體化計算得出。對責任動脈為前循環的患者，入口設置為雙側頸內動脈顱內段開口處；對責任動脈為后循環的患者，入口設置為雙側椎動脈顱內段開口處。根據頸動脈超聲結果，采用以下公式作為入口條件的血流速度。血流速度=平均流速×橫截面積，其中，平均流速=1/3峰值流速+2/3舒張末期流速。出口條件的計算公式見既往研究報告[5]。

1.4 血流動力學參數模擬計算 每個責任病灶需模擬獲得狹窄病灶近端和遠端的血管內壓力（CFD-Pa，CFD-Pd）、狹窄病灶處和狹窄近端的血液流速（CFD-Vs，CFD-Va）以及狹窄病灶處和狹窄近端的血管壁剪切力（CFD-SSs，CFD-SSa），并通過計算獲得責任病灶血流分數（CFD-FF）、血流速度比（CFD-VR）和血管壁剪切力比（CFD-SSR）。計算公式分別為CFD-FF=（CFD-Pd）/（CFD-Pa），CFD-VR=（CFD-Vs）/（CFD-Va），CFD-SSR=（CFDSSs）/（CFD-SSa）（圖1）。

圖1 利用CFD技術模擬血流動力學參數圖示例

1.5 臨床結局 以發病后12個月隨訪出現缺血性卒中和TIA（無論是否為責任動脈供血區卒中）復發為結局指標，分為復發組和無復發組，比較2組的人口學信息、血管危險因素、責任病灶狹窄程度和長度等臨床和影像特點，以及基于CFD技術計算的責任血管的血流動力學參數的差異。計算CFD-FF預測12個月缺血性卒中復發的效力。

1.6 統計學方法 采用SPSS 19.0軟件進行統計分析。計量資料不符合正態分布，采用M（P25～P75）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗，計數資料采用例數和率表示，組間比較采用Fisher精確檢驗。對于與結局相關的血流動力學參數，采用ROC曲線評價其預測卒中復發的AUC。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線信息 本研究共入組48例患者，中位年齡58（52～68）歲，其中男性患者36例（75.0%），缺血性卒中40例（83.3%），TIA 8例（16.7%）。12個月隨訪出現缺血性卒中復發10例（20.8%）。卒中復發組與無卒中復發組之間的基線信息差異無統計學意義，責任血管狹窄部位、狹窄程度、狹窄長度的差異也沒有統計學意義。卒中復發組12個月隨訪mRS評分高于無卒中復發組（表1）。

表1 卒中復發組和無卒中復發組的基線信息

2.2 責任血管的血流動力學參數與卒中復發的關系 通過CFD技術模擬責任病灶的血流動力學參數，結果發現，僅CFD-FF與12個月缺血性卒中復發相關。與無卒中復發組相比，卒中復發組的CFD-FF更低（表2）。ROC分析顯示，CFD-FF預測12個月缺血性卒中復發的AUC為0.796（0.669～0.923），截點值0.815，敏感度為76.3%，特異度為80.0%（圖2）。

圖2 血流分數預測12個月缺血性卒中復發的ROC曲線

表2 基于CFD技術計算的責任血管血流動力學參數與卒中復發的關系

3 討論

本研究采用CFD計算方法，對癥狀性顱內動脈狹窄患者責任血管的MRI影像進行后處理模擬分析，計算病灶的血流動力學參數。在本研究中，12個月缺血性卒中復發率約為20%，這與既往研究類似[8-9]。研究結果發現，利用CFD模擬的FF與患者12個月卒中復發風險相關。通過ROC曲線分析發現，FF在0.815以下時，患者的卒中復發風險增高。

血流儲備分數對比造影指導下的冠狀動脈介入治療（fractional flow reserve versus angiography for guiding percutaneous coronary intervention，FAME）研究結果發現，與依據動脈狹窄程度相比，根據血流儲備分數（fractional flow reserve，FFR）指導進行經皮冠狀動脈成形術可在減少支架置入的同時降低1年復合終點事件的發生[10]。FAME Ⅱ研究發現，FFR（截點0.8）可以作為存在冠狀動脈≥1處狹窄患者臨床診療方案的制訂依據[11]。基于冠心病和卒中的相似性，冠狀動脈的經驗可能為腦血管的FF測量提供參考選擇[12-13]。

傳統意義上，腦血管中重度狹窄的患者被認為是缺血性卒中復發的高危人群，作為篩選積極血管內干預治療的主要適應證[2]。但是，目前幾項大型的臨床研究提示卒中復發風險并不完全由血管的狹窄程度決定。就本研究結果而言，血管的狹窄程度與患者12個月卒中復發無明顯相關性。本研究的目的是為了發現基于CFD的血流動力學參數與卒中復發之間的相關性，希望可以為之后的臨床和研究篩選需積極血管內治療的患者提供一些新的思路。

本研究存在一定的局限性。首先，研究樣本量較少，研究結果價值受限。其次，本課題選用的是血管狹窄程度在50%以上的患者，但實際上，部分血管狹窄程度在50%以下的患者的責任動脈也可能造成遠端血流動力學的改變。下一步將擴大樣本量，繼續探索基于CFD技術對顱內動脈血流動力學參數的模擬計算，對不同狹窄程度的患者進行分層研究，探討FF的臨床意義及其預測卒中復發的價值。

【點睛】本研究采用CFD技術，無創地模擬并計算了癥狀性顱內動脈狹窄病灶的血流動力血參數，發現FF與患者12個月卒中復發相關。結果提示對于該類患者，除責任動脈的狹窄程度外，狹窄后血流動力學改變也是影響患者預后的一個關鍵因素。