術前中性粒細胞/淋巴細胞比值在判斷肺腺癌預后中的臨床應用研究*

吳 蘭，范原銘，高亞杰，侯 婧，涂輝陽，朱 勇

(1.重慶北部寬仁醫院腫瘤科，重慶 401121;2.重慶市長壽區人民醫院普外二科，重慶 401220;3.大連醫科大學附屬第一醫院腫瘤科，遼寧 大連 116000；4.重慶市長壽區人民醫院腫瘤科，重慶 401220；5.九江市第一人民醫院腫瘤科，江西 九江，332001)

肺癌是全球癌癥相關死亡的首要原因[1]。非小細胞肺癌(NSCLC)是肺癌最常見的病理類型[2]。而在NSCLC中，肺腺癌最為常見[3]。目前，根治性手術依舊是可手術NSCLC的首選治療手段。但仍有約50%的NSCLC患者在根治性手術后出現腫瘤復發或死亡[4]。因此，有必要確定預測肺腺癌預后的因素，進而對患者進行準確的預后判斷有助于為患者選擇最佳的治療方案和隨訪策略。研究發現，中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)是非小細胞肺癌、肝癌等實體瘤的獨立預后因素[5-6]。但NLR對術后肺腺癌患者復發及預后是否有影響，目前研究相對較少。因此，本研究旨在探討術前NLR水平與肺腺癌患者臨床病理特征、術后復發和遠期生存率的關系，以評價NLR在判斷肺腺癌預后中的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2006年7月至2010年12月在大連醫科大學附屬第一醫院手術病理證實為肺腺癌患者215例的臨床資料。納入標準：(1)完整的資料，如病史、術前血常規結果、術前腫瘤標志物及術后病理；(2)術前3 d內體溫小于37.3 ℃；(3)外周靜脈血的采集是在術前7 d內，白細胞計數皆正常；(4)既往無慢性炎癥；(5)既往無類風濕、甲狀腺功能亢進癥、糖尿病等自身免疫性疾病，無血液系統疾病，無類固醇藥物治療史。排除標準：(1)術前經過放化療；(2)伴自身免疫性疾病；(3)多發腫瘤；(4)術后切緣顯示陽性；(5)伴血液性疾病，或合并其他嚴重疾病；(6)術后未遵守醫囑規范治療；(7)血常規資料缺失，隨訪資料失訪或缺失。

按照以上標準納入215例患者，其中男91例(42.3%)，女124例(57.7%)；平均年齡(61.53±10.36)歲；有吸煙史47例(21.9%)，無吸煙史168例(78.1%)；212例(98.6%)行肺葉切除術，3例(1.4%)行肺楔形切除術；癌癥分期Ⅰ期139例(64.7%)，Ⅱ期40例(18.6%)，Ⅲ期36例(16.7%)。術后接受輔助化療90例(41.9%)，術后接受放療19例(8.8%)。

1.2方法

1.2.1病理分期及隨訪 所有肺腺癌患者的術后石蠟病理結果均按照第七版《AJCC 腫瘤分期手冊》進行病理分期。同時以查閱患者住院病歷資料、打電話等方式進行隨訪。術后患者遵循要求復查，復查內容包括：血清腫瘤標志物，頭顱CT、胸部CT及上腹部CT；復查時間：術后1年每隔3個月復查，術后2年每隔6個月復查，術后3年及以后每年復查。對于復發病例，至少需CT或病理一項證實。隨訪截止時間：2015年12月。

1.2.2NLR計算方法 術前7 d內檢測患者外周靜脈血中性粒細胞計數與術前淋巴細胞計數間的比值結果即為NLR。

1.2.3觀察指標 觀察術前NLR水平與肺腺癌患者臨床病理資料的關系，和術前NLR水平對肺腺癌患者5年總生存時間(OS)及無病生存時間(DFS)的影響。本研究中OS的定義為：肺腺癌患者手術開始到因任何原因所引起的死亡的時間，或者隨訪截止的時間；DFS的定義為：肺癌患者手術時間到腫瘤出現復發轉移的時間，或者隨訪截止的時間。

1.3統計學處理 采用受試者工作特征曲線(ROC曲線)來確定NLR的臨界值。采用χ2檢驗，比較NLR與臨床及病理特征的關系。Kaplan-Meier方法計算5年OS及5年DFS，并繪成生存函數曲線圖。利用Log-Rank檢驗方法行單因素分析，并將單因素分析顯示有統計學差異的因素代入COX比例風險模型，找出預測肺腺癌患者OS與DFS的獨立預后指標。全部數據的統計學分析都使用SPSS17.0軟件，統計學檢驗水準為α=0.05，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1NLR臨界值的確定 215例肺腺癌患者中，術后隨訪5年后有93例復發，繪制術前NLR水平診斷肺腺癌復發的ROC曲線(圖1)，結果表明ROC曲線下面積為 0.63，兼顧敏感度及特異度，NLR的最佳臨界值為1.785。把215例患者分成兩組：NLR≥1.785組(高NLR組)83例；NLR<1.785組(低NLR組)132例。

2.2NLR與臨床及病理特征的關系 高、低NLR組患者在性別、吸煙史、腫瘤分化程度方面比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；兩組患者在年齡、癌胚抗原(CEA)、有無胸膜侵犯、N分期、TNM分期(Ⅰ期和Ⅱ～Ⅲ期)方面比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；由此可見，與術前低NLR組患者相比，術前高NLR組患者的腫瘤分化程度更低。見表1。

表1 高、低NLR組臨床及病理特征比較[n(%)]

2.3高、低NLR組腫瘤復發情況比較 132例低NLR組患者中，復發45例(34.1%)，無復發87例(65.9%)；83例高NLR組患者中，復發48例(57.8%)，無復發35例(42.2%)。兩組患者腫瘤復發率比較，差異有統計學意義(χ2=11.701，P=0.001)。由此可見，相對于術前低NLR組患者，高NLR組患者更易出現復發。

2.4NLR與患者5年DFS和OS的關系 低NLR組5年DFS占比為67.2%，高于高NLR組的46.9%，差異有統計學意義(χ2=12.54，P<0.001)，見圖2A。低NLR組患者5年OS占比為77.5%，高于高NLR組的55.4%，差異有統計學意義(χ2=19.698，P<0.001)，見圖2B。

A.DFS生存曲線；B.OS生存曲線。

2.5影響患者DFS和OS的單因素及多因素分析 使用Kaplan-Meier方法將患者的臨床病理特征分別進行單因素分析(表2)，結果顯示，術前NLR、術前CEA水平、腫瘤分化程度、有無胸膜侵犯、N分期、TNM分期是影響肺腺癌患者DFS的顯著因素(P<0.05)；吸煙史、術前NLR、術前CEA水平、腫瘤分化程度、有無胸膜侵犯、N分期、TNM分期是影響肺腺癌患者OS的顯著因素(P<0.05)。采用COX比例風險模型，找出預測肺腺癌患者DFS與OS的獨立預后指標，結果提示：有無胸膜侵犯、TNM分期及術前NLR是預測肺腺癌患者DFS的獨立指標(P<0.05)，見表3；腫瘤分化程度、TNM分期及術前NLR是肺腺癌患者OS的獨立預后因素(P<0.05)，見表4。

表2 影響肺腺癌患者DFS和OS的單因素分析

表3 影響肺腺癌患者DFS的多因素分析

表4 影響肺腺癌患者OS的多因素分析

3 討 論

肺癌是我國最常見的癌癥病種[7]，對人民群眾健康造成嚴重危害。因此，有必要確定預測肺腺癌患者的預后因素，對復發高危患者實施早期干預。

近年來，炎性反應參與多種惡性實體腫瘤的發生、發展，這一理論得到了廣泛的研究，并已成為一種潛在的、有前途的預后指標[8-9]。外周血NLR作為全身炎癥標志物在被越來越多的研究，特別是其通過血常規就能獲得，既快速、簡便易得，又相對便宜。多項研究表明，高NLR與小細胞肺癌、膽囊癌等多種實體瘤的不良預后相關[8-9]。本研究中術前高NLR組患者的5年OS、DFS占比均低于術前低NLR組患者，差異均有統計學意義(P<0.05)。因此，術前NLR水平作為一種經濟方便的指標能夠很好地判斷術后肺腺癌患者的復發及預后。

腫瘤的進展和轉移受癌細胞生物學特性和腫瘤微環境的影響。腫瘤微環境包括腫瘤細胞、免疫細胞、血管結構和各種炎癥因子[10]。腫瘤微環境中的炎癥在腫瘤生長、惡化和轉移過程中起著至關重要的作用。炎癥促進腫瘤血管生成，降低腫瘤對抗腫瘤治療的敏感性。此外，其還促進促炎介質和免疫調節介質的釋放，創造利于腫瘤發展的微環境[11]。腫瘤相關中性粒細胞不同于髓系來源的原始中性粒細胞和粒細胞亞群，它們通過產生腫瘤生長因子促進腫瘤生長和增殖，并抑制抗腫瘤免疫[12]。淋巴細胞監測細胞變異，并通過抑制腫瘤細胞增殖在腫瘤免疫應答中發揮重要作用[13]。NLR體現了腫瘤炎性反應與抗腫瘤炎性反應間的平衡狀態。高NLR破壞了這種平衡狀態，引起炎性反應往促進腫瘤的炎性反應方向進展，最后致使腫瘤患者不良預后[5-6]。王天辰等[14]研究表明，術前高NLR的非小細胞肺癌的OS和DFS更短。王高祥等[15]研究發現，術前高NLR組肺腺癌患者的生存率低于術前低NLR組,NLR是肺腺癌的獨立預后因素。本研究均與上述研究結果一致。本研究中，肺腺癌患者的5年OS均比上述研究高，考慮與本研究中入組的患者中Ⅰ期占64.7%，而Ⅱ期占18.6%，Ⅲ期占16.7%，所以Ⅰ期患者占比較高，故患者的5年OS比其他研究要高。

關于NLR臨界值的確定，目前國內外尚無統一的關于NLR與腫瘤預后關系的臨界值。王高祥等[15]對根治術肺腺癌患者的研究中采用ROC曲線選取2.96為臨界值，本研究根據ROC曲線得出NLR臨界值為1.785。同一病理類型的腫瘤NLR值不同，考慮與患者的分期有關，腫瘤分期越晚，NLR臨界值可能更高， ZHU等[16]研究肺癌患者與健康人群中NLR的區別發現正常范圍內的白細胞計數不同，NLR的臨界值也會不同，白細胞計數越低，NLR臨界值也會更低，因此通過ROC曲線來決定NLR的最佳臨界值，研究會更可靠。

研究發現，NLR的高低與新型冠狀病毒肺炎(新冠肺炎)的嚴重程度有關，重型新冠肺炎患者的NLR水平高于非重型新冠肺炎患者[17]，高NLR提示膿毒血癥患者預后更差[18]。由此可見，高NLR可能反映了機體的炎性反應情況及免疫系統的減弱，這可能影響許多疾病的預后。因此，NLR可能是反映機體一般狀態的基準，具有很大的臨床應用價值。

術前NLR檢測簡易快速、價格低廉，可以作為評判肺腺癌患者術后復發及生存率的預后指標。本研究顯示，術前高NLR組患者術后復發風險較低NLR組高，因此在臨床工作中應加強對這類患者術后的隨訪工作。由于本研究屬于回顧性研究，且未對肺腺癌患者分期進行分層分析，樣本量相對較少，存在偏倚，NLR對腫瘤的預后價值需要大樣本多中心的前瞻性研究進一步證實，以推廣其在臨床中的應用。