經動脈化療栓塞聯合卡瑞利珠單抗及酪氨酸激酶抑制劑治療中晚期肝細胞癌的安全性及近期療效

楊煒浩， 仲斌演， 楊 飛， 沈 健， 朱曉黎

肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常見的肝癌類型，多數患者在就診時已發展為中晚期，失去了根治性治療的機會［1-2］。 動脈化療栓塞術（transarterial chemoembolization，TACE）作為中期肝癌的推薦治療方式， 能有效控制肝內腫瘤病灶；《原發性肝癌診療規范（2019 年版）》指出，TACE 的應用范圍為具有高腫瘤負荷的Ⅱb 期、 伴有大血管侵犯的Ⅲa 期及部分Ⅲb 期患者。但對于TACE 難治性腫瘤、超過up-to-seven 標準（即腫瘤數目和最大腫瘤直徑之和超過7）的中期HCC［3-4］、韓氏評分sixtwelve 在6 分以上或合并肝外腫瘤的患者［5］，單純TACE 的效果不佳，且可能損傷肝臟儲備功能，導致不良預后。盡管具有抗血管生成作用的一系列酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI） 及針對免疫檢查點的免疫療法為中晚期HCC 提供了新的治療選擇［6-12］，但單一治療的客觀緩解率及生存獲益仍有限。 因此迫切需要將TACE 與針對腫瘤增殖和轉移不同環節的系統治療聯合以迅速降低腫瘤負荷，改善腫瘤微環境，提高TACE 療效。

有研究表明，基于TACE、TKI 和免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI）的聯合治療效果優于單一治療［13-14］。 然而聯合治療有增加治療相關不良事件發生風險的可能性，如何在提高療效的同時保證患者的安全性， 是臨床研究關注的重點。 本研究回顧性分析了接受TACE 聯合卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）及TKI 治療的患者不良事件發生情況和初步療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2019 年8 月至2021 年2 月于蘇州大學附屬第一醫院接受TACE、Camrelizumab、TKI聯合治療的33 例HCC 患者的臨床資料。 納入標準：①符合《原發性肝癌診療規范（2019 年版）》的臨床診斷標準或經組織病理確診為HCC； ②未合并其他類型的惡性腫瘤；③Child-Pugh 評分≤7 分；④ECOG 評分0～1 分；⑤至少接受過1 次TACE、2 個周期免疫治療以及1 個月的TKI 治療。 排除標準：①中國肝癌臨床分期（China liver cancer staging，CNLC）Ⅰ期或Ⅳ期；②治療隨訪信息缺失；③因非治療因素而中斷治療。

1.2 治療方法

TACE、Camrelizumab、TKI 三聯治療定義為TACE與Camrelizumab 治療起始時間間隔在2 個月以內，且TACE 與TKI 起始時間間隔在1 個月以內［15］。TACE 以傳統方式進行。術中錐形束CT 用于識別腫瘤供血動脈。TACE 應盡可能達到超選擇性栓塞，以獲得更好的治療效果并減少TACE 相關的并發癥。按需進行重復TACE。

Camrelizumab 采用200 mg/次、每3 周靜脈注射1 次的治療方案。 TKI 藥物均口服給藥， 索拉非尼（Sorafenib）的劑量為800 mg/d，侖伐替尼（Lenvatinib）為8 mg/d 或12 mg/d（根據體質量決定），阿帕替尼（Apatinib）為250 mg/d。TKI 藥物治療在TACE 術前2 d 暫停，并在TACE 術后復查肝功能，其正常或接近正常后繼續應用。

藥物治療劑量和間隔時間根據不良事件的發生情況而調整，如果患者不能耐受不良事件或臨床處理療效不佳， 可考慮TKI 減量或暫停免疫治療。出現3 級或以上不良事件時， 暫停免疫及靶向治療，當相應不良事件緩解時再恢復治療，否則永久停藥。

1.3 隨訪

以符合聯合治療的初始TACE 治療時間為隨訪起始時間，每次免疫治療前及TACE 治療前后進行相關實驗室檢查，記錄患者不同級別不良事件的發生情況，持續時間及處理情況，直到出現不可接受的毒性或疾病進展。 不良事件根據美國國家癌癥研究所常見不良事件評價標準（CTCAE）5.0 版進行分級。 為了避免局部治療并發癥的干擾，在局部治療后至少1 個月評估治療相關的不良事件。

在基線、 聯合治療開始后1 個月進行增強CT或磁共振成像（MRI），此后每2～3 個月進行1 次影像評估。 根據實體瘤改良反應評估標準（mRECIST）評估腫瘤反應，包括完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD）。

隨訪截止日期為2021 年5 月30 日。 主要觀察指標為各類不良事件的發生率和發生級別。 次要觀察指標包括腫瘤反應、 客觀緩解率（objective response rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）、無進展生存期（progression free survival，PFS）、至疾病進展時間（time to progression，TTP）。 隨訪截止時， 病死率未達到50%， 因此未評估總生存期（overall survival，OS）。

1.4 統計學分析

統計分析采用SPSS V26.0 軟件。連續變量以均數±標準差表示。 對于離散變量，顯示相對頻率。 通過Kaplan‐Meier 方法分析PFS、TTP 曲線。 χ2檢驗用于比較兩組間不良反應發生率。 P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

33 例HCC 患者中，男27 例，女6 例，年齡為（58.4±10.3）歲。 HBV 感染30 例（90.9），3 例（9.1）為其他病因。ECOG 評分為0 分22 例（66.7），1 分為11 例（33.3）。 AFP＜400 μg/L 24 例（72.7），AFP≥400 μg/L 9 例（27.3）。 腫瘤大小為（7.1±3.8）cm。 腫瘤數量＜3 個10 例（33.3），≥3 個23 例（69.7）。 有門脈侵犯10 例（33.3），有肝外轉移12 例（36.4），有治療史12 例（36.4）。CNLC 分期為Ⅱa 期3 例（9.1%），Ⅱb 期10 例（30.3%），Ⅲa 期8 例（24.2%），Ⅲb 期12 例（36.4%）；Child-Pugh 分級為A 級26 例（78.8%），B 級7 例（21.2%）。 聯合TKI 治療中，Sorafenib 治療14 例，Lenvatinib 治療11 例，Apatinib 治療8 例。患者接受TACE 的中位次數為2 次（1～6 次）。Camrelizumab 治療的中位時間為5 個周期（2～20 個周期）。

2.2 腫瘤反應

隨訪中位時間為15.1 個月（9.5～18.0 個月），隨訪截止時，10 例患者死亡，11 例患者仍在接受三聯治療。 PFS 為9.2 個月（5.9～12.5 個月），TTP 為7.7 個月（3.3～12.1 個月）。 腫瘤反應情況見表1。1 例67 歲CNLC Ⅱa 期HCC 患 者TACE 聯 合Camrelizumab及TKI 治療前后對比見圖1。

圖1 CNLC Ⅱa 期HCC 患者TACE 聯合Camrelizumab 及TKI 治療前后對比

表1 腫瘤反應情況

2.3 不良事件發生情況

共29 例（87.9%）患者發生了不同程度的不良事件，包括藥物相關性肝功能損傷、反應性皮膚毛細血管增生癥（reactive cutaneous capillary endotheial proliferation， RCCEP）、皮疹、甲減等。 5 例患者出現3 級不良事件， 其中3 例患者出現了兩種3 級不良事件（嘔吐及垂體炎、高血壓與蛋白尿）；最常見的3 級不良事件為肝功能損傷， 未出現4 級不良事件或因治療導致死亡的病例。

聯合Sorafenib 組12 例發生不良事件， 未發生≥3 級不良事件。 聯合Lenvatinib 組9 例發生不良事件，1 例為≥3 級不良事件。 聯合Apatinib 組8 例均發生不良事件，4 例為≥3 級不良事件，其中3 例患者出現了2 種3 級不良事件。見表2。對3 組不良事件發生情況進行兩兩比較后發現，Apatinib組RCCEP 的發生率高于Sorafenib 組（P=0.019）及Lenvatinib 組（P=0.003）；同時，≥3 級不良事件發生率也高于Sorafenib 組（P=0.03）及Lenvatinib 組（P=0.046）。

表2 不良事件發生情況

Child-Pugh B 組與Child-Pugh A 組的不良事件發生率為71.4%比46.2%（P=0.235）， 而≥3 級不良事件的發生率Child-Pugh B 組高于Child-Pugh A組，為28.6%比3.8%（P=0.043）。

2.4 不良事件的處理

33 例患者中，3 例患者因無法緩解的嚴重不良事件（肝功能損傷、尿蛋白、嘔吐）而永久停藥，不良事件導致2 例（聲嘶、食欲下降）患者TKI 減量，1 例（肝功能損傷）暫停免疫治療1 次。 患者不良事件的處理及轉歸見表3。

表3 不良事件的處理及轉歸

3 討論

TACE 是治療中晚期HCC 的主要手段，但是單一TACE 療效有限，且TACE 術后局部缺血、缺氧的狀態會刺激殘存腫瘤組織中血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）表達，增加腫瘤血管重建和局部復發轉移的風險［16］。 抗血管生成劑可以拮抗VEGF 的作用，逆轉由組織缺氧及免疫抑制細胞引起的免疫抑制，與TACE 聯用理論上能協同增效［17］。 TKI 具有VEGF 和成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，FGF）等多靶點抑制作用。Kudo 等［18］的一項隨機、多中心、前瞻性試驗對比了TACE 聯合Sorafenib 與單純TACE 對不可切除HCC 的療效， 結果顯示聯合組在中位PFS（25.2個月比13.5 個月）、1 年生存率（96.2%比82.7%）、2 年生存率（77.2%比64.6%））等方面均優于單純TACE組。 此外，有meta 分析表明TACE 和Sorafenib 的聯合應用可以延長不可切除HCC 患者的TTP 和DCR［19］。

TACE 通過栓塞使腫瘤缺血壞死的同時還可以使腫瘤抗原暴露，誘導免疫原性細胞死亡，ICI 的應用則可進一步增強抗腫瘤免疫［20］。 有研究表明，低氧條件下程序性死亡因子配體1（programmed death ligand 1，PD-L1）的表達上調，即TACE 造成的缺氧環境會使PD-L1 表達升高［21］。Camrelizumab 可與程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PD-1）結合，阻斷PD-1/PD-L1 的結合及下游信號通路，因此TACE 和Camrelizumab 的聯合治療理論上也是可行的。 這種聯合治療模式的另一個潛在優勢是PD-1與VEGF 的雙重阻斷作用可通過多種機制增強抗腫瘤作用［19］。目前阿替利珠單抗（Atezolizumab）與貝伐珠單抗（Bevacizumab）、信迪利 單 抗（Sintilimab）與貝伐珠單抗生物類似物（Bevacizumab biosimilar）的聯合治療均表現出了優于Sorafenib 單藥治療的客觀緩解率及生存獲益［22-23］。

目前，TACE 聯合靶向和免疫治療的研究尚處于探索階段。在Zheng 等［13］的一項中晚期HCC 療效對比研究中，TACE 聯合Sorafenib 及ICI 表現出了優于TACE 聯合Sorafenib 的療效：DCR 為81.82%比55.17%、 中位PFS 為16.26 個月比7.3 個月、 中位OS為23.3 個月比13.8 個月。 黃劍等［14］報道了16 例接受TACE 聯合Camrelizumab 及Apatinib 治療的晚期HCC 患者， 其ORR 為75%， 中位PFS 長達9 個月（95%CI：5.58～13.29），中位OS 為12 個月（95%CI：9.04～16.09）。而在一項Camrelizumab 聯合Apatinib一線治療晚期HCC 的臨床試驗中，ORR 和中位PFS 分別為34.3%和5.7 個月（95%CI：5.4～7.4）［24］。

盡管TACE 聯合靶免治療可能療效更好，其潛在的不良事件風險也值得關注。 Zheng 等［13］報道22例接受TACE、Sorafenib 及ICI 聯合治療的患者均未出現4 級以上嚴重不良事件，但瘙癢、肌痛、甲狀腺功能減退以及3～4 級皮疹等不良事件的發生率均高于TACE 聯合Sorafenib，有4 例因不良事件導致劑量減少或中斷。 在黃劍等［14］報道中，有87.5%的患者出現了靶向及免疫相關并發癥，37.5%的患者出現了3 級并發癥，包括2 例手足綜合征，3 例嚴重腹瀉，1 例免疫性肺炎，經對癥支持治療后均好轉。值得注意的是，在本研究中，肝功能損傷占不良事件的首位。 而在Camrelizumab 聯 合Apatinib、Atezolizumab 聯 合Bevacizumab、Sintilimab 聯合Bevacizumab biosimilar等幾項研究中，高血壓的發生占據首位［22-24］。這可能由于TACE 聯合靶向和免疫的三聯治療在一定程度上會進一步加重肝功能損傷，Child-Pugh B 組的3 級及以上肝功能損傷的發生率更高。 盡管在充分保肝治療或及時停藥等處理后，多數患者的肝功能損傷可得到緩解并避免進一步加重，但較差的基礎肝功能仍增加了肝功能損傷的風險。 因此在采取聯合治療之前，肝功能仍是保證治療安全性必須考慮的因素之一。

本研究為單中心觀察性研究， 隨訪時間較短，未對OS 進行分析， 僅對短期療效及安全性進行了評估；此外限于樣本量較少，且聯合三種不同TKI，因此所得結果尚需后續真實世界中大樣本數據進一步證實。

綜上所述， 盡管TACE 聯合Camrelizumab 及TKI 治療HCC 不良事件發生率較高，但均在可控范圍內，有一定的安全性及良好的耐受性，有望為中晚期肝癌生存延長提供新的治療選擇。