載藥微球栓塞治療膀胱癌伴出血16 例

吳偉達， 彭建揚， 翁志成， 周國輝， 林元鎮(zhèn)

膀胱癌的發(fā)病率位列全球惡性腫瘤疾病第十位， 居我國泌尿生殖系腫瘤的首位［1］。 血尿是膀胱癌患者最常見的臨床表現(xiàn)，80%～90%患者以間歇性、無痛性全程肉眼血尿為首發(fā)癥狀就診，特別是晚期膀胱癌（T2～T4 期）常出現(xiàn)反復且頑固性血尿。此類患者以往首選膀胱癌根治術， 但手術創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多、容易復發(fā)，且術后生活質(zhì)量嚴重下降，使得手術切除面臨著巨大的挑戰(zhàn)［2］。TACE 治療已成為控制膀胱癌伴出血的重要治療手段，通過普通栓塞劑治療膀胱癌的短期止血有效率可達到75%～100%［3］，單純經(jīng)導管灌注化療短期內(nèi)總體有效率約為60%［4］。 孫昊等［5］報告介入治療后完全緩解+部分緩解（CR+PR）可達90%以上，這可能與其選擇的病例以T2 期患者為主有關。 為提高膀胱腫瘤控制效果， 一般需在每療程間隔3 周～3 個月再次進行介入手術治療［5-7］，反復多次介入治療增加了患者經(jīng)濟和思想負擔，且多次插管治療易出現(xiàn)膀胱動脈損傷。 載藥微球經(jīng)動脈化療栓塞術（DEB-TACE）兼具栓塞及化療雙重效果，在實體瘤栓塞中得到廣泛應用及良好效果。 本中心自2017 年5 月以來，嘗試應用DEB-TACE 栓塞膀胱動脈治療晚期膀胱癌伴出血，觀察其療效及安全性。

1 材料與方法

1.1 患者來源和臨床資料

自2017 年12 月至2020 年12 月， 將16 例確診為膀胱癌合并血尿并成功行DEB-TACE 患者納入本研究。 16 例中男14 例，女2 例，年齡53～88 歲。所有患者均因肉眼血尿就診， 出血時間3 d～1 個月，術前均經(jīng)膀胱鏡明確病理診斷。 患者介入治療前均無全身化療、盆腔放療或中藥治療史。 術前均行盆腔MR 或CT 平掃+增強檢查，并簽署知情同意書。 患者基線資料見表1。

表1 16 例患者基線資料

1.2 介入手術過程

腹股溝消毒鋪巾， 2%利多卡因局部麻醉后，采用改良Seldinger 技術穿刺股動脈， 置入5 F 動脈鞘， DSA 機透視下， 由導絲引入4 F Cobra 導管或4 F Robert 子宮動脈導管分別超選擇插入雙側髂內(nèi)動脈前干， 經(jīng)造影確認后給予順鉑40～60 mg 0．9%NaCl 溶化液避開臀上動脈進行化療灌注，選擇粒徑為100～300 μm 的DC Bead 栓塞微球（1 瓶載藥微球加載表柔比星75 mg）進行配置，靜置1 h。灌注化療后在路圖引導下采用2．1 F 微導管（埃普特）超選擇膀胱腫瘤供血動脈，然后透視下緩慢注入載藥微球表柔比星，注射速度1～2 mL/min，直至顯示腫瘤的染色基本消失、對比劑在5 個心動周期緩慢消失即停止注射（圖1）。

圖1 患者男，72 歲，膀胱癌DEB-TACE 術中介入影像

1．3 術后處理及隨訪

術后常規(guī)予水化利尿、止痛、止吐及對癥處理，如果血尿中有較多血塊則持續(xù)膀胱灌洗。 手術后觀察血尿情況及栓塞綜合征（如膀胱區(qū)脹痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐）等不良反應。 并于術后2 個月復查盆腔MRI 或CT 增強評估腫瘤，若膀胱癌療效評價為疾病進展（PD），則再次介入治療；若控制良好，此后每3～6 個月定期隨訪決定是否介入或外科手術干預治療（圖2）。 同時記錄隨訪期間血尿復發(fā)情況。

圖2 患者男，72 歲，膀胱癌DEB-TACE 術后隨訪的MRI 影像

1．4 療效評價

參照改良實體瘤療效評價（mRECIST）評價標準，通過復查MRI 或CT 對于膀胱癌可測量病灶的進行評價： ①CR 為所有目標病灶動脈期增強顯影均消失； ②PR 為目標基線病灶（或動脈期增強顯影）的長徑總和縮小≥30%；③SD 為縮小未達PR或增加未達PD；④PD 為目標病灶（或動脈期增強顯影）的長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。 CR+PR為有效，CR+PR+SD 為膀胱腫瘤控制尚可， 疾病獲益。 評價血尿的控制情況，以肉眼血尿消失為完全止血，表明止血成功。

2 結果

16 例患者均完成介入栓塞治療。所有患者在術后72 h 內(nèi)肉眼血尿均消失，其中術后24 h 導尿管尿液清亮14 例，2 例需持續(xù)膀胱沖洗， 出現(xiàn)間斷血尿（考慮與膀胱內(nèi)積血有關），3 d 內(nèi)尿液清亮。本組患者首次治療后2 個月CT 或MRI 影像資料顯示，病灶CR 2 例，PR 10 例，SD 3 例，PD 1 例，總有效率（CR+PR）為75．0%，疾病獲益率（CR+PR+SD）為93．8%。

術后隨訪5～21 個月，16 例患者共行29 次栓塞治療，其中5 例患者僅1 次介入治療，7 例患者2 次介入治療，4 例患者3 次介入治療。 5 例患者腫瘤縮小明顯， 降期后進一步行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術治療。13 例患者隨訪至今未出現(xiàn)肉眼血尿，3 例患者于首次栓塞后2～15 個月因腫瘤進展再次出現(xiàn)血尿， 并均再次行載藥微球表柔比星行膀胱動脈栓塞術，術后至今控制良好。所有患者治療中未出現(xiàn)與DEB-TACE 治療相關的嚴重并發(fā)癥，術后可見輕度不良反應主要為栓塞后綜合征： 包括發(fā)熱5 例、惡心、嘔吐7 例和膀胱刺激征9 例，均經(jīng)對癥處理后，在2～5 d 后消失。

3 討論

膀胱癌合并出血是臨床上常見且棘手的問題，保守治療方法如藥物止血、膀胱沖洗、膀胱腔內(nèi)球囊壓迫等，但仍有部分患者通過這些措施處理后出血難以控制， 甚至因大量血尿?qū)е率а孕菘耍^而危及生命。 手術切除是目前臨床上最有效的治療方法，但對于高齡、基礎病多或心肺功能不佳無法耐受手術的患者，可優(yōu)先考慮介入栓塞治療［8］。目前已有多個臨床中心嘗試應用不同的栓塞劑包括明膠海綿顆粒、PVA 顆粒、碘化油、NBCA 栓塞劑等栓塞膀胱動脈控制膀胱癌并血尿，短期內(nèi)均獲得了較好療效，且通過超選擇后栓塞治療，均未出現(xiàn)嚴重的栓塞并發(fā)癥［6，9-11］。 本中心對16 例膀胱癌伴血尿患者行DEB-TACE 治療，術后觀察短期內(nèi)均達到止血目的，且術后均未出現(xiàn)嚴重的栓塞并發(fā)癥。 對于膀胱動脈的栓塞程度把握仍需引起臨床醫(yī)師的重視，目前臨床上DEB-TACE 已廣泛應用于原發(fā)性肝癌的治療，但因過度栓塞導致腫瘤及周圍肝膽管組織缺血壞死，引發(fā)肝膿腫的情況常有發(fā)生［12-13］。 故而，①膀胱癌的栓塞必須建立在精細超選擇膀胱動脈后，一般需依賴DSA 多角度造影，部分患者甚至需通過3D-DSA 和DynaCT 重建掃描找尋膀胱動脈開口，后以微導管精細超選擇并造影確認，同時需避開陰莖動脈及陰部內(nèi)動脈等血管，防止異位栓塞致皮膚壞死； ②需嚴格把握膀胱癌栓塞終點，在DSA 透視下低壓、緩慢注射，避免反流，對比劑在5 個心動周期緩慢消失或復造影病灶未見染色即停止注射，可避免局部高壓后交通支開放造成異位栓塞致周圍組織器官缺血壞死等嚴重并發(fā)癥。 血尿復發(fā)與膀胱腫瘤進展直接相關，再次行DEB-TACE 可達到控制腫瘤及止血目的。

對于出現(xiàn)血尿的膀胱癌，大多患者已為肌層浸潤性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer，MIBC），當前對MIBC 的治療以根治性膀胱切除術聯(lián)合盆腔淋巴結清掃為臨床上標準治療方案， 其術后5 年生存率通常達43%～57%［14］。 因膀胱癌好發(fā)于高齡患者，往往基礎病多，大多難以耐受根治術；且該術式創(chuàng)傷較大，并發(fā)癥發(fā)生率高，同時尿道改流引起術后生活不便， 讓許多老年患者不愿接受該術式。 Hu［15］報道經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術后聯(lián)合放化療，不僅能保留膀胱，同時可取得與根治術相當?shù)? 年生存率。 而對于高齡或基礎病多等無法耐受全麻手術的患者， 多采取經(jīng)導管動脈單純灌注化療或聯(lián)合栓塞治療等介入方法［2，4，16-17］。 本研究16 例患者中有5 例經(jīng)介入治療后獲得腫瘤降期，并轉(zhuǎn)泌尿外科進一步行TURBT 治療，術后至今未見復發(fā)。

將載藥微球載表柔比星用于膀胱腫瘤的治療，其優(yōu)勢包括小粒徑的載藥微球不僅能達到腫瘤血管末梢栓塞止血，還可作為表柔比星的載體，對腫瘤起到化療與栓塞的雙重效果。 但該術式畢竟屬于姑息性治療，部分患者的治療效果欠佳，需做好術前告知及術后隨訪，密切監(jiān)測患者癌性進展。 本研究5 例腫瘤降期后獲得手術切除機會的患者均為血供豐富且責任血管明確，因此DEB-TACE 的療效與腫瘤血供是否豐富有關，對于有明確責任血管的富血供膀胱癌患者可優(yōu)先考慮行該術式。

綜上所述，DEB-TACE 可用于治療膀胱癌合并出血，不但能保留膀胱功能和有效止血，而且可明顯減少介入手術次數(shù)，部分患者腫瘤降期后可獲得TURBT 治療機會。 因載藥微球價格昂貴，對于乏血供的膀胱腫瘤是否適合選擇DEB-TACE 治療需更多的病例研究加以證實。 本研究總例數(shù)較少，隨訪時間短，存在一定的局限性，需要多中心和更大樣本的隨機對照試驗證實。