缺血性心肌病與非缺血性心肌病的臨床特征及預后對比分析

孟凡琦 王希星 黃 珊 朱偉亮 伍 源*

（1 廈門大學附屬心血管病醫院心血管內科，福建 廈門 361000；2 廈門大學附屬心血管病醫院心臟大血管外科，福建 廈門 361000）

近年來，心力衰竭仍然是威脅公共健康的重大課題。流行病學資料顯示，美國心力衰竭患病率約為2.7%[1]，亞洲的心力衰竭患病率為1.2%～6.7%[2]。在中國，35歲以上人群的心力衰竭患病率為1.3%，累計約有1 370萬心力衰竭患者[3]。盡管心力衰竭的治療已不斷取得進展，心力衰竭患者的病死率仍然很高，心力衰竭5年生存率約為50%[4]，美國因心力衰竭死亡人數達310 000/年[5]。泵衰竭和心臟性猝死（sudden cardiac death，SCD）是心力衰竭患者死亡的兩大主要原因[6]，其中，由致命性室性心律失常導致的SCD在心力衰竭患者死亡中的比例高達50%[7-8]。近年來涌現眾多心力衰竭預后評估模型，包括SHFM[9]、MAGGIC[10]、3C-HF[11]等，但這些模型的構建大多基于不同病因和類型的心力衰竭人群。然而，有研究表明，不同心力衰竭病因患者的臨床特征及預后存在差異[12]。本研究對缺血性心肌病（ischemic cardiomyopathy，ICM）和非缺血性心肌病（nonischemic cardiomyopathy，NICM）這兩個特定類別心力衰竭人群的臨床特征和預后進行對比分析，探討其臨床特征的差異，分析其預后的影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究回顧性納入2016年1月至2017年12月在廈門大學附屬心血管病醫院住院的心力衰竭患者，并對這些患者進行持續前瞻性隨訪（注冊號：ChiCTR-POC-17011842，倫理號：2017-SR-060）。本研究入選標準如下（需同時滿足）：①符合2016年歐洲心臟病協會（European Society of Cardiology，ESC）心力衰竭指南中心力衰竭診斷標準的心力衰竭患者[13]。②優化藥物治療至少3個月后左室射血分數（left ventricular ejection fraction, LVEF）小于50%，優化藥物治療包括血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑。排除符合任一以下標準的心力衰竭患者：肥厚型心肌病；風濕性心臟瓣膜病；先天性心臟病；肺源性心臟病；各種類型的心包疾病、心肌炎；近3個月內發生的急性心肌梗死，包括ST段抬高型心肌梗死和非ST段抬高型心肌梗死；主動脈夾層；白血病、淋巴瘤、再生障礙性貧血等嚴重的血液病；自身免疫性疾病；惡性腫瘤；激素替代治療；同時參加其他干預性臨床試驗；已接受心臟再同步化治療（cardiac resynchronization therapy，CRT）、植入性心臟復律除顫器（implantable cardioverter-defibrillator，ICD）、微創左室重建術（Revivent(TM)/Parachute(TM)）、二尖瓣反流的介入治療（MitraClip(TM)，Amend(TM)等）、外科心室重建術、心臟移植等其他用于改善心功能的非藥物治療措施。知情同意并簽署知情同意書，本研究已獲得我院倫理委員會的批準。

1.2 研究分組 將入選的心力衰竭患者根據心力衰竭病因分為ICM組和NICM組。ICM的診斷標準[14]（滿足以下至少1項）：①既往有心肌梗死病史。②冠狀動脈造影證實左主干或LAD近端狹窄≥75%。③冠狀動脈造影證實兩支或兩支以上主要的冠狀動脈狹窄≥75%。④因以上3種原因行再血管化治療的病史。NICM的診斷標準（滿足以下至少1項）：①不符合ICM的診斷標準。②CT冠狀動脈血管成像或心肌核素檢查排除冠心病。

1.3 資料采集 采集患者的基線信息包括年齡、性別、抽煙狀況、飲酒狀況、血壓、心率、紐約心功能（New York Heart Association，NYHA）分級、心力衰竭病因、心力衰竭住院史以及病史資料，包括冠心病、心律失常、暈厥、心臟驟停/心肺復蘇、高血壓、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病等。采集超聲心動圖的參數，包括左室舒張末內徑、左室收縮末內徑、LVEF、左房內徑、肺動脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure，PASP）、室壁瘤、瓣膜反流情況。心電圖指標包括QRS波時限、QT間期、QTc間期、Tp-e間期、Tp-e離散度以及各類心律失常及束支阻滯情況。采集實驗室檢驗結果，包括血清尿素氮、血清肌酐、血清鈉、血清尿酸、血紅蛋白、甲狀腺功能、NT-proBNP等。并記錄患者藥物使用情況，包括ACEI/ARB、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑、洋地黃類藥物、抗血小板藥物、抗凝藥物、他汀類藥物、鈣離子拮抗劑、抗心律失常藥物等。

1.4 隨訪和研究終點 患者入組后每隔3個月進行隨訪，隨訪方式包括門診訪視和電話訪視。通過隨訪，追蹤患者的狀況，判斷有無終點事件發生，包括有無室速、室顫等惡性心律失常或心肺復蘇、心力衰竭再住院、死亡。研究的一級終點包括全因死亡、心臟性死亡及SCD；二級終點包括惡性心律失常、心臟驟停、心肺復蘇及因心力衰竭再住院等事件。心臟性死亡是指與心臟的電學或機械功能障礙直接相關的死亡。SCD的定義為急性癥狀發作后24 h內突然發生的以意識驟然喪失為特征的、由心臟原因引起的自然死亡[15]。

1.5 統計分析方法 運用SPSS 22.0軟件進行分析，正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，多組計量資料比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用Student'st檢驗。計數資料之間比較采用卡方檢驗。采用Kaplan-Meier法進行生存分析，繪制生存函數曲線，并采用Kaplan-Meier生存曲線比較不同組別病死率和事件發生率。采用COX比例風險回歸方法分別對ICM和NICM組患者進行預后分析。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

本研究納入2016年1月至2017年12月廈門大學附屬心血管病醫院住院的531例心力衰竭患者。9例患者在入選后3個月內即接受非藥物干預措施，3例患者完全失訪，將這12例患者剔除，剩余519例用于數據分析，其中ICM組215例，NICM組211例，其余93例患者心力衰竭病因不明。所有患者在入組后均接受前瞻性隨訪，平均隨訪（55.16±6.78）個月。

2.1 ICM與NICM的基線特征對比分析 與ICM組相比較，NICM組患者的男性比例、年齡、既往心力衰竭住院的比例、NYHA Ⅲ～Ⅳ的比例、合并心房顫動的比例、合并非持續性室速的比例、合并高血壓病的比例、合并糖尿病的比例、合并慢性阻塞性肺疾病的比例、收縮壓、LVEF≤35%的患者比例、PASP、中重度二及三尖瓣反流的比例、左束支阻滯比例、腎小球濾過率、血清鈉和血紅蛋白水平更高，心力衰竭病程更長，舒張壓、右束支阻滯的比例、全因死亡比例更低，左房內徑和左室舒張末內徑更大，差異顯著（P＜0.05）；而其他指標兩組比較無顯著性差異（P＞0.05）。見表1。

表1 ICM與NICM的臨床特征對比

2.2 ICM與NICM的生存情況分析 截至2021年8月的末次訪視，納入的519例心力衰竭患者中201例（38.73%）患者死亡，其中心臟性死亡139例（69.15%），非心臟性死亡14例（6.97%），不明原因死亡48例（23.88%），93例（46.27%）患者死于SCD，41例患者（20.40%）死于泵衰竭。1年、2年、3年、4年和5年的病死率分別為13.73%、24.40%、31.31%、39.67%和47.06%。隨訪期間224例（43.16%）患者因心力衰竭再次住院，其中59例（11.37%）患者因心力衰竭再住院的次數超過3次。隨訪期間，ICM組215例患者中共95例（44.19%）患者死亡，其中心臟性死亡65例（68.42%），SCD 46例（48.42%）；NICM組211例患者中共69例（32.70%）患者死亡，其中心臟性死亡47例（68.12%），SCD 31例（44.93%）。使用Kaplan-Meier法進行生存分析，繪制全因死亡和心力衰竭再住院的生存曲線（圖1），ICM組的全因病死率高于NICM組，存在統計學差異（P＜0.05）但兩組的心力衰竭再住院無明顯差異（P＞0.05）。ICM組和NICM組1年、2年、3年、4年及5年的病死率分別為17.67%vs.10.05%，26.19%vs.21.67%，34.13%vs.26.77%，44.63%vs.34.1.%，48.91%vs.45.07%，ICM組高于NICM組，其中1年和4年的病死率存在統計學差異（P＜0.05），其余無統計學差異。

2.3 ICM與NICM 預后影響因素的對比分析

2.3.1 全因死亡的危險因素分析 COX回歸分析顯示，ICM全因死亡的影響因素包括：年齡、NYHAⅢ～Ⅳ級、既往心力衰竭住院、心力衰竭病程、頻發室性早搏、重度二尖瓣反流、主動脈瓣反流、腎小球濾過率、血清尿素氮、血清鈉、血紅蛋白、低T3綜合征和lg NT-proBNP（P＜0.05）。見表2。基于單因素回歸分析，建立ICM全因死亡的多因素COX比例風險預測模型，模型最終納入4個風險變量，結果顯示，既往心力衰竭住院、重度二尖瓣反流、低T3綜合征和lg NTproBNP是影響ICM全因死亡的危險因素（P＜0.05）。見表3。

表2 ICM組全因死亡的單因素COX回歸分析

表3 ICM組全因死亡的多因素COX回歸分析

COX回歸分析顯示，NICM全因死亡的影響因素包括：收縮壓、舒張壓、心率、NYHAⅢ～Ⅳ級、既往心力衰竭住院、心力衰竭病程、心房顫動、頻發室性早搏、非持續室性心動過速、SCD/心肺復蘇史、高血壓、慢性阻塞性肺疾病、LVEF、左房內徑、左室舒張末內徑、PASP≥50 mm Hg、重度二尖瓣反流、腎小球濾過率、血清尿素氮、血清鈉、低T3綜合征和lg NT-proBNP（P＜0.05）。見表4。基于單因素回歸分析，建立NICM全因死亡的多因素COX比例風險預測模型，模型最終納入6個風險變量，結果顯示，既往心力衰竭住院、頻發室性早搏、LVEF、重度二尖瓣反流、低T3綜合征和lg NT-proBNP是影響NICM全因死亡的危險因素（P＜0.05）。見表5。

表4 NICM組全因死亡的單因素COX回歸分析

表5 NICM組全因死亡的多因素COX回歸分析

2.3.2 心力衰竭再住院的危險因素分析 單因素COX回歸分析顯示，ICM心力衰竭再住院的影響因素包括：舒張壓、NYHA Ⅲ～Ⅳ級、既往心力衰竭住院、心力衰竭病程、心房顫動、頻發室性早搏、糖尿病、左房內徑、PASP≥50 mm Hg、重度二尖瓣反流、腎小球濾過率、血清尿素氮、低T3綜合征、lg NTproBNP（P＜0.05）。見表6。基于單因素回歸分析，建立ICM心力衰竭再住院多因素COX比例風險預測模型，模型最終納入5個風險變量，結果顯示，既往心力衰竭住院、頻發室性早搏、左房內徑、低T3綜合征和lg NT-proBNP是影響ICM心力衰竭再住院的危險因素（P＜0.05）。見表7。

表6 ICM組心力衰竭再住院的單因素COX回歸分析

表7 ICM組心力衰竭再住院的多因素COX回歸分析

單因素COX回歸分析顯示，NICM心力衰竭再住院的影響因素包括：收縮壓、舒張壓、既往心力衰竭住院、心力衰竭病程、頻發室性早搏、非持續性室性心動過速、LVEF、左房內徑、左室舒張末內徑、PASP≥50 mm Hg、重度二尖瓣反流、中重度三尖瓣反流、左束支阻滯、血清鈉、低T3綜合征、NT-proBNP（P＜0.05）。見表8。基于單因素回歸分析，建立NICM心力衰竭再住院多因素COX比例風險預測模型，模型最終納入6個風險變量，包括心力衰竭病程、非持續室速、左房內徑、二尖瓣重度反流、左束支阻滯和NT-proBNP是影響NICM心力衰竭再住院的危險因素（P＜0.05）。見表9。

表8 NICM組心力衰竭再住院的單因素COX回歸分析

表9 NICM組心力衰竭再住院的多因素COX回歸分析

3 討 論

本研究對象是LVEF小于50%的心力衰竭患者，我們排除了肥厚型心肌病、風濕性心臟瓣膜病、先天性心臟病等結構性心臟病，同時還排除了接受心力衰竭非藥物干預的患者，以觀察心力衰竭藥物治療背景下心力衰竭患者的自然病程。根據心力衰竭病因不同，將入選的患者分為ICM組和NICM組，并剔除了因缺乏診斷依據無法確認病因的患者，從而對ICM和NICM患者的臨床特征及預后進行對比分析。

本研究顯示ICM與NICM患者的臨床特征存在較大差異。ICM組患者各類心血管危險因素的比例均顯著高于NICM，包括年齡、男性性別、高血壓病、糖尿病、COPD，這與基于心力衰竭病因的分組特點有關。與ICM相比，NICM患者心力衰竭病程更長、既往心力衰竭住院比例更高、NYHA Ⅲ～Ⅳ級的比例更高，合并心房顫動及非持續性室速的比例也更高。NICM組患者的平均射血分數比ICM組患者更低，同時左房、左室更大，這似乎可以解釋NICM組重度二尖瓣反流的比例顯著高于ICM組的原因。

眾多研究報道了心力衰竭的病死率。CIBIS Ⅱ研究[16]共納入1327例心力衰竭患者，平均隨訪15個月，總病死率12%，其中心臟性死亡占比54%（泵衰竭死亡23%，SCD31%）；Watnabe[17]研究共納入3319例心力衰竭患者，平均隨訪16個月，總病死率14.4%，其中泵衰竭死亡占比22%，SCD占比34%；Haghfelt[18]研究共納入816例心力衰竭患者，平均隨訪23個月，總病死率11.9%，其中泵衰竭死亡占比16%，SCD占比62%。本研究納入519例心力衰竭患者，平均隨訪（55.16±6.78）個月，總病死率為38.73%，其中心臟性死亡占比69.15%，SCD占比46.27%，泵衰竭死亡占比20.40%。本研究中，心力衰竭患者整體的1年、2年、3年、4年和5年的病死率分別為13.73%、24.40%、31.31%、39.67%和47.06%。在本研究中，將ICM和NICM組患者的預后進行對比分析，發現ICM組和NICM組心臟性死亡和SCD的比例無明顯差異，且NICM組患者的生存情況優于ICM組患者，但兩組患者的心力衰竭再住院無統計學差異。

本研究利用單因素COX比例風險回歸分析，以全因死亡和心力衰竭再住院為研究終點，分別在ICM和NICM組患者中進行分析，篩選P＜0.05的變量。年齡是影響心力衰竭預后的獨立危險因素[19]，本研究中，隨著年齡的增長，ICM全因死亡風險增加，但對NICM患者未見無明顯影響。基礎血壓與NICM患者的死亡風險相關，本研究發現患者血壓越高，死亡和心力衰竭再住院的風險越高，但ICM患者的死亡風險未受血壓影響。本研究中，與NYHA心功能Ⅰ～Ⅱ級相比，NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ級是全因死亡的危險因素，這提示心功能狀態與死亡風險相關，心功能狀況越差，死亡風險越高。心力衰竭病史與ICM和NICM的死亡均相關，既往心力衰竭住院會增加死亡風險，該指標對NICM的患者影響更大，同時，心力衰竭病程越長，患者死亡風險越高，這與既往研究結果一致[20]。本研究中頻發室性早搏會同時增加ICM和NICM組的死亡和心力衰竭再住院風險，但非持續性室速僅與NICM患者死亡和心力衰竭再住院相關，而并未增加ICM患者的風險。國內外研究中關于LVEF對預后影響的結論并不一致，在多數的既往其他心力衰竭預后研究中，LVEF仍然是心力衰竭死亡及再住院的獨立預測因子[21]。本研究中LVEF僅與NICM組的死亡及心力衰竭再住院風險相關，而對ICM預后無影響。本研究中，左房內徑、左室舒張末內徑同樣與ICM患者的全因死亡和心力衰竭再住院無關，但在NICM組，隨著左房內徑和左室舒張末內徑增加，患者的死亡及心力衰竭再住院風險都是明顯增加的；肺動脈高壓（PASP≥50 mm Hg）與ICM患者死亡預后無關，但會顯著增加NICM患者的死亡風險；重度二尖瓣反流可同時顯著增加ICM和NICM患者的死亡和心力衰竭再住院風險，中重度三尖瓣反流僅會增加NICM患者的死亡和心力衰竭再住院風險，主動脈瓣反流也僅會增加ICM患者的死亡風險。本研究發現，腎功能不全是ICM和NICM患者死亡的獨立危險因素，隨著腎小球濾過率的下降、血清尿素氮水平升高，兩組患者死亡風險均顯著增加。低鈉血癥在兩組中均為患者死亡的危險因素，隨著血清鈉水平的下降，死亡風險顯著增加。低T3綜合征在本研究中同時是ICM和NCIM患者死亡的獨立預測因子，可顯著增加患者的死亡和心力衰竭再住院風險。而NT-proBNP作為臨床評估心力衰竭嚴重程度的重要指標，在本研究中也是ICM和NCIM患者死亡和心力衰竭再住院的危險因素，其升高將顯著增加患者的死亡風險。然而也有一些因素在其他研究中被證實在預測心力衰竭的預后方面有重要意義，但在本研究中未能得到有意義的結果。如男性在Collier等[19]、O'connor等[22]多個研究中證實是心力衰竭的危險因素，但在本研究人群的單因素回歸中并未被證實與心力衰竭預后有關，因此性別是否可以作為ICM和NICM預后的危險因素尚無定論，這可能與研究人群所納入的患者群體、性別比例、人種等有關。糖尿病作為傳統的心力衰竭預后危險因素，在本研究也并未增加ICM和NICM組患者的死亡和心力衰竭再住院風險，這有待于更大樣本量、多中心研究進一步證實其作為心力衰竭預后危險因素的價值。

本研究在單因素COX回歸的基礎上，分別以全因死亡和心力衰竭再住院為終點，對ICM和NICM組進行多因素回歸分析，建立簡單的預測模型，但由于單中心研究的樣本量有限，在本研究中未能進行模型的驗證，模型是否具有良好的預測效能有待于進一步研究證實。

綜上所述，ICM和NICM具有不同的臨床特征；與NICM組相比，ICM組患者死亡風險更高；ICM和NICM具有不同的心力衰竭預后危險因素。